Orlando Barsottini教授：[00:00:00] 大家好，欢迎收听MDS播客，这是国际帕金森和运动障碍学会的官方播客。我是Orlando Barsottini，巴西圣保罗联邦大学神经学教授。今天我与Christopher Stephen医生一起。他是哈佛医学院神经学助理教授，也是马萨诸塞州总医院共济失调中心的神经科医生。
今天，我们讨论的主题是"超越小脑：遗传性共济失调中的非运动症状与多系统护理"。Chris，感谢你加入我们。
Christopher Stephen医生：你好Orlando。感谢邀请我，很高兴在休斯顿MDS-PAS会议成功后再次见到你。
Orlando Barsottini教授：太好了。Chris，我的第一个问题，我们知道共济失调的运动症状，但非运动症状经常被忽视和低估。患者和临床医生应该注意哪些非运动症状？
Christopher Stephen医生：确实如此。这是一个非常重要的领域，不出所料，与其他运动障碍如帕金森病类似，遗传性共济失调与一系列广泛的非运动症状相关，这些症状可能令人烦恼、致残，并显著影响生活质量。认知和神经精神症状非常普遍，通常在共济失调发作后和疾病后期出现。
尽管在某些共济失调类型中，如SCA48，这可能是早期特征，需要注意。认知功能通常与遗传性共济失调中的小脑认知情感综合征有关，而不是基于基底节的。关于治疗，这与其他退行性认知障碍的治疗方法类似。精神疾病也很常见，可能是由小脑认知情感综合征(CCS)引起，或对运动问题、衰退和对未来的恐惧产生反应，这是非常可以理解的。事实上，在一个大型SCA队列中，17%的患者存在抑郁症，在弗里德赖希共济失调中甚至高达36%。精神症状可以由患者的神经科医生、全科医生或精神科医生治疗。与往常一样，临床医生还应询问自杀意念，因为这是明显可以预防的死因，应谨慎进行，但一般情况下应该进行。在我的临床实践中，我确实会对所有运动障碍患者询问自杀意念，以及抑郁、焦虑和精神病。
目前对遗传性共济失调没有特定的治疗指南，但可能西酞普兰(citalopram)可能对SCA3的治疗更有利，因为有一些临床前证据支持这一点。我还想说，应该避免使用神经阻滞剂，因为迟发性综合征和药物引起的帕金森病的风险，这可能会使临床表现复杂化，并导致运动症状恶化。
关于精神病，虽然相对不常见，但在某些亚型中可能会发生，并在FA晚期疾病中罕见地复杂化。因此，如果你在FA中看到这种情况，而疾病处于早期阶段，那么你应该寻找其他原因，如物质使用等。正如我所讨论的，抗精神病药物应使用最低有效剂量。当然，在治疗抑郁或焦虑时，更容易做到这一点。但在处理精神病时，这一点更难实现。我认为理想的药物应该像帕金森病一样，使用喹硫平或氯氮平。虽然目前没有帕金森病精神病治疗中批准使用的匹马凡色林(pimavanserin)的数据，但鉴于其他神经退行性疾病的证据，这可能是一个合理的考虑用于标签外使用。
疲劳是另一个重要问题。它也很常见，与运动疾病严重程度相关，但也是多因素的。毫无疑问，心理症状在这方面也起作用。我们小组正在研究，可以考虑使用兴奋剂来治疗。
睡眠障碍也很频繁。虽然快速眼动睡眠行为障碍可能发生在与帕金森病相关的共济失调中。SCA3是最常见的，但也可能出现在SCA2和SCA1中。因此，你应该询问这一点，并在相关时进行治疗。就我的方法而言，我倾向于从低剂量开始并逐渐增加褪黑激素的剂量，就像我在帕金森病患者中所做的那样，实际上将苯二氮卓类药物限制在严重疾病中，考虑到其固有的副作用。
所以你也必须把这一点记在心里，因此这也是为什么在遗传性共济失调中推荐睡眠障碍很重要的另一个原因。不宁腿综合征在SCA3中也特别常见。因此，你应该询问并按照帕金森病中不宁腿综合征的方式进行治疗。
接下来是肠道和膀胱症状，这些也很常见，特别是在弗里德赖希共济失调中，尿路症状可能出现在大量患者中，可能高达80%，而肠道症状占64%。相比之下，15%的SCA队列患者有下尿路症状。自主神经症状虽然你可能通常会将其与多系统萎缩(MSA)等疾病联系起来，但也可能出现在CANVAS中，所以你必须记住这一点并根据需要进行治疗。性症状也常常被低估，而且我会说，提供者和临床医生在询问性症状方面往往做得不理想。但它们在弗里德赖希共济失调中最为突出，应该谨慎询问，因为这对患者来说可能是一个敏感话题。你可以使用标准治疗方法，包括PDE5抑制剂，这可能有益。
神经病变在许多共济失调中很常见，而神经病理性疼痛特别与显性共济失调相关，如SCA3和SCA1，但也与隐性共济失调相关，如弗里德赖希共济失调和CANVAS。
Orlando Barsottini教授：好的，完美。Chris，你提到了共济失调中的认知障碍，你能更详细地讨论一下小脑认知情感综合征以及如何识别这些患者吗？
Christopher Stephen医生：当然可以。实际上，这方面的核心工作就在我们身边，因为小脑认知情感综合征(CCS)或Schmahmann综合征是我同事Jeremy Schmahmann博士的毕生工作，它代表了由小脑病理引起的认知和情感缺陷的组合。实际上，该综合征反映了小脑在运动协调之外的作用，特别是它通过与前额叶、顶叶和额颞皮层区域的连接参与高级智力功能。重要的是，从神经解剖学上讲，这与涉及小脑后叶环境的病变或病理有关，并反映了前部感觉运动与后部认知和情感的二分法。虽然特定的小脑叶已被链接到不同的认知和情感领域。
因此，当谈论CCS时，核心特征包括执行功能，如计划、集合转换、言语流畅性、抽象推理和工作记忆。此外，空间认知困难，包括视觉空间组织记忆和语言缺陷。
神经精神症状还可能包括人格改变，如情感平淡或不适当的脱抑制行为，以及注意力控制、情绪控制困难，OCD谱系（强迫和强迫性思维或行为）、自闭症谱系或精神病。这些不同方面的每一个都可能有积极的超调或消极的欠调方面，可能存在并被描述为思想失调，正如你可以想象的那样，与其他认知精神障碍一样，这些症状可能非常致残并大大导致发病率。
幸运的是，我们小组还发表了一些有用的量表来识别CCS，包括2017年发表的CCS量表，以及最近在2025年发表的小脑神经精神评定量表(CNRS)，尽管自2016年左右就已经开始使用。这是一个观察者或护理者问卷，已被发现对检测与CCS相关的神经精神症状非常有用。
Orlando Barsottini教授：好的，Chris，除了中枢神经系统，共济失调中会出现哪些多系统表现？
Christopher Stephen医生：这是一个非常重要的问题。虽然我会说，特别是弗里德赖希共济失调，遗传性共济失调是真正的多系统疾病，这可能出现在许多不同的遗传性共济失调中。其中的表现远远超出中枢神经系统，可能导致发病率甚至死亡率。因此，认识这些并对其进行筛查非常重要，因为可能有潜在有效的治疗方法或管理策略，实际上可以缓解这些系统性症状。
在讨论这些时，我们首先必须谈论心脏表现，不幸的是，这在早期共济失调中非常常见，如可能在早期发作的SCA7、Refsum病和其他超罕见疾病中。关注FA，心脏表现发生在高达85%的患者中，他们发展为心肌病和心脏疾病，这是死亡的主要原因，高达62%的FA死亡是由心力衰竭或心律失常引起的。因此，弗里德赖希共济失调患者应该有定期的心脏病学随访，至少每年筛查一次，并且还应涉及血压治疗、生活方式改变、适当使用设备，甚至可能在某些特定个体中考虑心脏移植。值得注意的是，关于FA心肌病的基因治疗试验已有令人鼓舞的初步报告，这也令人欣慰。
内分泌症状是另一个重要的多系统参与。通常包括糖尿病，这是FA的特征，在FA中可能高达30%。可以理解，这可能会影响发病率。还有罕见的原因，如Wolfram综合征，它也与尿崩症有关。因此，作为照顾FA患者的神经科医生，应确保他们每年进行血红蛋白A1C筛查。如果你检测到糖尿病，应尽早治疗。相比之下，低促性腺激素性性腺功能减退通常与Gordon Holmes及相关综合征相关，也应治疗。肌肉骨骼表现，如脊柱侧弯，众所周知会复杂化大多数弗里德赖希共济失调患者，足部畸形如高弓足也很常见。这些可能出现在其他遗传性共济失调的少数患者中，但重要的是，这些可能需要手术矫正。
视力丧失也是SCA7的一个主要特征，其中存在视锥-视杆细胞营养不良，但在弗里德赖希共济失调中也很常见，存在视神经萎缩。Wolfram综合征和线粒体疾病中也存在。然而，遗憾的是，目前对这些遗传性共济失调相关的视力丧失没有有效的治疗方法，但显然对未来抱有希望，特别是基因治疗等治疗方法。
听力损失也经常涉及弗里德赖希共济失调和其他几种类型。特别是，我想强调SCA 36和线粒体疾病。可以像治疗其他听力障碍一样进行治疗，使用助听器、放大设备和必要时的耳蜗植入。
相比之下，肝功能障碍我们都知道与威尔逊病有关，威尔逊病可能表现为共济失调。慢性腹泻是橄榄体脑桥小脑萎缩的常见表现，肾功能衰竭也可能在遗传性共济失调中罕见发生。例如，动作性肌阵挛肾功能衰竭综合征，由SCAB2突变引起。
另一个重要的考虑是，有极少数遗传性共济失调可能会增加恶性肿瘤的风险，但如果你治疗这些患者，了解这些非常重要。通常你会想到共济失调-毛细血管扩张症，因此，如果你有AT患者，你应该限制他们进行检查时的辐射暴露量。例如，尽可能使用MRI而不是CT甚至常规X光片。他们还应该密切监测，包括各种不同的恶性肿瘤，并积极治疗，因为患者可能发展为淋巴瘤、白血病、实体器官恶性肿瘤等。类似地，由MRE11变体引起的AT样疾病也可能与淋巴系统恶性肿瘤相关，而骨髓恶性肿瘤可能与79L相关共济失调或SCA49相关，尽管这是一种非常罕见的疾病。我建议你参考我的同事Malco Rossi和Jose Luis Pedroso制作的关于这些不同多系统参与共济失调的优秀综述，这些综述多年来对我非常有用。
Orlando Barsottini教授：好的，Chris，感谢你完整的回答。另一个问题，Chris，遗传性共济失调的多学科护理应该如何构建？你和你在哈佛的团队一直在推荐或建议什么？
Christopher Stephen医生：当然，这对遗传性共济失调来说并不新鲜，但出现在任何神经退行性疾病中，特别是像遗传性共济失调这样罕见而复杂的疾病。我们必须记住的是，患者始终是任何管理团队的核心。然后围绕患者，关于医疗管理，需要神经科医生，理想情况下是共济失调专家，以了解疾病管理和共济失调，并与患者的全科医生合作。同样，可能需要其他医学专业进行咨询或管理系统性表现，正如我所讨论的，例如，弗里德赖希共济失调需要心脏病学随访。同样，有或有视力丧失风险的患者，如SCA7患者，应由眼科医生进行检查。或者精神科或神经精神科可能非常有用，以管理更严重的神经精神症状，以及心理治疗师和其他心理健康提供者。
不经常地，你可能需要外科专家成为团队的一部分，例如，在弗里德赖希共济失调中脊柱侧弯并发症的骨科手术或其他机械畸形。我还会说，物理医学和康复医生可能非常有用，因为他们可以帮助指导康复，为复杂的康复病例提供重要的医疗输入，这可能表征某些遗传性共济失调患者，特别是在后期。
除了医疗护理外，康复专家对于共济失调的管理至关重要，康复治疗应该作为疾病过程中的维持治疗。不仅仅是单一的课程，一次完成。但康复应该贯穿疾病过程，定期重新评估和适当的治疗，因为症状会下降。因此，这些包括物理治疗或物理疗法，特别是为了改善平衡、加强和伸展，但也有职业治疗来处理手部灵巧性、日常生活活动(ADLs)、工具使用活动(IDLs)以及修改餐具、笔和其他家用工具，还有言语治疗来处理构音障碍、言语清晰度，以及吞咽困难来处理安全吞咽策略。当患者的言语障碍非常严重，难以表达他们的需求和愿望时，还需要辅助和增强沟通设备。
同样重要的是要认识到，在任何遗传性疾病中，遗传咨询师都是团队的重要成员，因为他们提供遗传咨询和家庭规划讨论，他们可以在这些困难的决策中对家庭成员非常重要，并理解下一代和其他家庭成员的风险。在发病率较高的情况下，可能还需要姑息治疗。此外，社会工作对于咨询资源和家庭支持非常重要，应该通过全科医生或根据需要通过患者的神经科医生进行。
还必须提到社区资源。如重要的患者倡导团体，包括美国的国家共济失调基金会或英国的Ataxia UK以及其他特定国家的组织。他们的服务可以包括提供患者和护理者支持小组、会议，将患者和家庭联系起来，如国家共济失调基金会年会。他们制作易于理解的与共济失调相关的医学信息，以及临床和研究更新等许多其他服务。
Orlando Barsottini教授：好的，Chris，在共济失调治疗中是否有运动锻炼的证据？
Christopher Stephen医生：是的，有。在更多针对共济失调的证据之前，大部分证据来自其他运动障碍，如帕金森病，在帕金森病中，有越来越多的证据支持运动和康复可以减缓疾病进展。事实上，目前在帕金森病中，运动是唯一被证明可以减缓疾病进展的治疗方法。但它对小脑共济失调的治疗也越来越重要。
一些最近的随机对照试验证明了有意义的益处。如果你要问为什么会这样，潜在的解释可能包括通过反复执行运动任务来利用神经可塑性，或通过患者具有更大的身体适应性和耐力来缓冲症状恶化。因此，就证据而言，去年发表在《神经病学》杂志上的一项多中心临床试验涉及71名遗传性共济失调患者，他们被分配到为期六周的门诊物理治疗，随后是24周的家庭锻炼计划，包括平衡和有氧运动，而不是他们通常的活动。这显示了共济失调严重程度和功能独立性的改善，实际上在30周内持续。随后，另一项比较家庭高强度（我强调是高强度）有氧训练与平衡训练的试验发现，这种高强度有氧训练比单独的平衡训练更能改善共济失调症状、疲劳和有氧健身能力。值得注意的是，对于有氧训练组中继续定期训练的患者，这些益处在一年后也保持了。这表明可行的高强度康复，即我们谈论的是每周五天是有益的。然而，在其他共济失调中，不太频繁的运动仍然有益。所以即使你不能进行这种高强度运动，这当然可能不适合所有人，而且在一些更晚期的共济失调中可能无法实现，进行不太频繁的运动仍然会产生益处。此外，我还会建议促进坚持性。他们应该尝试让运动变得有趣，这可能是一个有用的策略。
因此，有一些使用视频游戏的数据可能有益。我倾向于建议包括各种不同的运动方式，包括平衡训练和有氧运动。一些患者还喜欢使用视频游戏系统来进行平衡训练。正如我所提到的，这可能很有趣。因为最终，如果你想让某人坚持定期运动的目标，你需要确保它不是一种苦差事，不是他们无所事事只做运动的磨难。
Orlando Barsottini教授：Chris，现在我想讨论一个更敏感的话题。在共济失调中，我们何时应该考虑姑息治疗，以及如何与患者及其家人讨论这个问题？
Christopher Stephen医生：当然，我认为多年来我们对姑息治疗的思考肯定已经演变。然而，这往往很敏感，主要是因为患者并不真正理解姑息治疗的目的和目标。因此，姑息治疗应该在疾病早期就考虑，而不仅仅是在生命结束时。但早期姑息治疗和高级护理规划尤为重要。对于进展更快的疾病尤其如此，可能包括弗里德赖希共济失调，其中患者可能在经典疾病形式的青少年晚期或二十岁出头就坐轮椅，特别是对于像遗传性获得性疾病这样非常快速进展的情况。其中某些患者，例如那些患有遗传性CJD的患者，甚至可能在症状出现后的几个月内死亡。所以这是一个有点不同的情况。
我将更多地讨论一般遗传性共济失调患者的姑息治疗。所以我会说，考虑姑息治疗转诊的具体触发因素包括强烈或难治的医学或神经精神症状、情绪、精神或社会挣扎、复杂的护理目标或高级护理规划需求、护理者压力或倦怠以及生活质量或功能严重下降。相比之下，临终关怀实际上适用于那些患有非常晚期疾病、功能损害和独立性显著下降的患者。但这并不意味着患者不能进入或离开临终关怀。但由于与姑息治疗相关的污名，与患者讨论转诊时保持开放和坦率很重要，真正解释姑息治疗是什么和不是什么，并试图消除误解，这实际上很常见，因为大多数患者会认为姑息治疗，哦，这是临终关怀。这不是姑息治疗。因此，作为临床医生，我们的工作是解释姑息治疗的目标是最大限度地提高和关注生活质量，这可以在疾病的任何阶段存在，而且实际上应该是任何人的目标，即最大限度地提高和关注生活质量，并且适当地管理症状。
同样重要的是要注意，姑息治疗通常与积极的医疗治疗同时提供，这是许多患者及其家人可能不知道的。作为临床医生，你应该使用富有同情心的沟通和积极倾听来了解患者的感知、偏好、情绪反应和价值观。讨论疾病轨迹以支持决策也很重要。该讨论还应涉及高级护理规划和护理目标。并承认残疾悖论。因此，残疾悖论是患者可能认为未来状态不可接受，例如坐轮椅，说话困难等。
但实际上当他们达到那个阶段时，一旦成为现实，他们发现这些状态是可以接受的，因为他们适应了新的常态。所以你也必须考虑到这一点。根据我的经验，姑息治疗对患者及其家人非常有用，也是对神经科医生的支持。
幸运的是，我们在马萨诸塞州总医院有一个出色的姑息治疗、神经姑息治疗团队。
Orlando Barsottini教授：好的。那么Chris，我们应该讨论共济失调中的脑组织捐赠吗？你对此有何看法？
Christopher Stephen医生：所以我会说，是的，我们应该绝对讨论遗传性共济失调中的脑组织捐赠。我总是把脑组织捐赠看作是患者和近亲可以给予的最大礼物。我总是这样解释，因为这是知识的礼物，将有助于更好地理解共济失调，并最终希望在某个时候找到治愈方法。
我会说，除了提高科学知识的利他目标外，同样重要的是要认识到，尸检仍然是详细神经病理诊断的金标准。我还明确解释说，虽然现在有可能使用患者来源的干细胞研究疾病，这可能会让患者认为既然你拥有所有这些技术，为什么还需要脑组织捐赠和研究脑组织。虽然这些患者来源的干细胞可以分化为神经元，但我们对这些毁灭性疾病引起的生物化学和组织变化的理解只能通过使用尸检组织来实现。同样重要的是要记住，可能可以从脑组织中进行死后基因检测，例如，如果在生命期间无法进行。然而，我要说的是，脑组织捐赠的主要限制因素实际上是医生缺乏捐赠请求。确实，研究表明，一半的临床医生从未向患者提及脑组织捐赠。不寻求同意的一些原因通常包括，特别是对提出这个话题感到不适，但也缺乏对死后检查的医学和科学益处的认识。
有时是组织约束，但也高估了家人的负面反应，所以认为，哦，他们绝不会接受这个，因为可能不是这样。此外，从患者和家庭的角度来看，如果存在障碍，我们也必须承认，这些可能包括将捐赠视为侵入性或对身体造成物理伤害，或将捐赠视为与精神或宗教信仰不相容，或担心所爱的人保持完整。某些人可能会持有这种观点。我们还必须考虑历史上因器官保留丑闻而产生的不信任。我认为时机也很重要，如果你要提出脑组织捐赠的话题，应该在患者仍有精神能力时进行讨论，这样他们可以在做出这种决定时发挥积极作用，而不是在即将死亡之前。我还会说，一旦你提出这个话题，也应该在疾病过程中的门诊就诊中重新讨论。
此外，患有罕见遗传疾病的人也了解科学的局限性。脑组织可能真正帮助科学家为下一代服务，包括他们的家庭成员或孩子。所以这可能是他们感兴趣并同意脑组织捐赠的主要动机。寻求同意通常是一个过程，而不是一次采访的目标。正如我所指出的，患者和家庭成员或近亲都应参与相关讨论。我个人也会提前向患者和家庭成员或近亲提供有关该过程的书面信息，以便他们可以将这些文件带回家考虑。预先解决潜在的担忧也很重要，例如费用、毁容和宗教信仰。
因此，费用可能确实是一个问题。坦率地谈论这一点很重要。然而，某些学术中心资金和患者倡导组织，如国家共济失调基金会，可能会提供资金来支付运输和脑尸检的所有费用。虽然捐赠家庭仍将负责常规的葬礼或火化费用。可能还会担心宗教信仰。
然而，值得注意的是，虽然大多数主要宗教支持器官和组织捐赠。如果患者对他们的宗教在这个问题上的立场有具体的问题或担忧，他们可能想要与他们信仰的宗教领袖交谈，所以当然你应该建议他们这样做，因为作为神经科医生，你必须是你患者的最大倡导者。
Orlando Barsottini教授：好的。感谢你，Chris，分享这些见解，感谢我们的听众加入我们。我们希望这一集能帮助你更有信心和精确地处理遗传性共济失调中的非运动症状。谢谢。
Christopher Stephen医生：非常感谢你，Orlando。
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