辛辛那提大学的新研究展示了如何通过口服特制的工程细菌来递送抗病毒疗法和疫苗。这项研究由Nalinikanth Kotagiri博士领导，并发表在《肠道微生物》杂志上。
Kotagiri的实验室专注于改造益生菌以实现多种功能，从破坏癌症防御到成像和诊断肺部感染。几年前，该团队开始探索是否可以使用相同的底盘，即大肠杆菌Nissle 1917，将抗病毒治疗剂或疫苗抗原直接递送到肠道，这是病毒进入的主要门户。该团队将重点放在新冠病毒SARS-CoV-2上，作为概念验证研究。
“口服递送使我们能够针对病原体首先立足的黏膜表面，同时避免了针头和冷链物流。”Kotagiri说，他是辛辛那提大学詹姆斯·L·温克尔药学院的副教授。
疫苗平台
大多数工程细菌将其治疗载荷保持在细胞内，但疫苗的最佳效果是在免疫系统面前展示抗原。因此，UC团队在细菌表面展示了病毒蛋白，并利用外膜囊泡（OMVs）——细菌自然分泌的纳米级球体——作为自推进的递送载体。一旦释放，OMVs会穿过肠道上皮，进入血液循环，并将其负载物分布到远端组织。
Kotagiri实验室的研究科学家Nitin S. Kamble博士系统地筛选了锚定基序和表达盒，以优化益生菌表面的抗原密度。对于疫苗版本，细菌被设计为表达引起COVID-19的病毒表面的刺突蛋白。这种刺突蛋白目前也通过mRNA COVID-19疫苗递送。
Kotagiri表示，目前的疫苗在提供全身免疫方面是安全有效的，因为抗体在整个身体的血液中流动。但人体有一些病毒通常进入的门户——通过胃肠道、肺和其他器官的黏膜衬里——可以针对这些部位提供所谓的黏膜免疫。
在临床前动物研究中，两剂口服方案产生了与肌肉注射mRNA疫苗相当的血源性（全身）抗体水平。值得注意的是，它在肠道和呼吸道中产生了明显更高的分泌型免疫球蛋白A（IgA）水平——这些抗体是黏膜免疫的基础，被认为对阻断入口处的感染至关重要。
治疗平台
虽然疫苗是在人感染病毒之前接种的，但抗病毒疗法如单克隆抗体是在感染后给予的治疗。
该团队开发了另一种版本的大肠杆菌Nissle 1917，用于在其表面展示治疗性蛋白质。为了创建暴露后的治疗方法，该团队编码了抗刺突纳米抗体：这些抗体的大小仅为传统单克隆抗体的十分之一。
尽管完整的病毒挑战研究尚待进行，但来自工程细菌的纳米抗体已进入血液，可能由OMVs促进，并在肺组织中积累，在体外实验中中和了SARS-CoV-2。
“这种方法的独特之处在于使用OMVs作为天然邮差，高效包装并递送这些治疗分子到其预定目标，”Kamble说。“OMVs可以与宿主细胞融合，并递送高浓度的治疗性蛋白质，使其成为黏膜递送的理想选择。”
目前静脉输注通常递送更多的单克隆抗体，但由于益生菌可以在肠道中停留数天或数周，因此它提供了一个自我更新和持续的抗病毒分子库。
下一步
现在，该团队已经为此目的优化了细菌，Kotagiri发现有机会快速适应这一平台，开发针对常见病毒（如流感和诺如病毒）的口服疫苗和疗法。
“所有这些优化都是必要的，以证明这是一个我们可以继续前进的平台，”他说。“如果你有针对某种病毒的纳米抗体或抗原，我们可以将其插入我们的构建体。”
临床试验将验证这种递送系统对其他病毒的新工程细菌的安全性和有效性。但Kotagiri表示，迄今为止，工程细菌在动物模型中已被发现是安全的，不会产生任何不良免疫反应或副作用。此外，亲本菌株作为益生菌已有几十年的安全使用历史。
“未来，也许我们可以整合这两种成分，使得同一种细菌既具有疫苗又具有纳米抗体治疗成分，”他说。“但共同点是细菌，它具有既可以进行疫苗接种又可以进行治疗的多功能性，且可以通过口服。”
更多信息： Nitin S. Kamble等人，《工程细菌作为口服抗病毒治疗和免疫系统》，《肠道微生物》（2025）。DOI: 10.1080/19490976.2025.2500056
提供者：辛辛那提大学
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