一盘美味的意大利千层面或节日火腿的香气，足以让饥肠辘辘的人们对即将到来的大餐垂涎欲滴。然而，尽管我们都体验过在食物入口之前就用眼睛和鼻子“进食”的感觉，但我们对那条被称为迷走神经的信息高速公路却知之甚少，它负责向相反方向发送信号——直接从你的肠道抵达大脑。
这些信号传递的不仅仅是关于你吃了什么以及何时吃饱的信息。一项来自斯坦福医学和位于加州帕洛阿尔托的Arc研究所的研究人员在小鼠身上进行的新研究，已经确定了居住在肠道中的细菌与通常伴随衰老出现的认知衰退之间的关键联系。
“虽然记忆力丧失在老年人群中很常见，但它对不同的人影响不同，开始的年龄也不同，”病理学助理教授克里斯托夫·泰斯博士说。“我们想理解为什么一些非常年长的人依然保持认知敏锐，而另一些人则在五六十岁就开始出现显著衰退。我们了解到的是，记忆衰退的时程并非一成不变；它在体内被主动调节，而胃肠道是这个过程中一个关键的调控器。”
这项小鼠研究表明，居住在肠道中的自然细菌种群（即肠道微生物组）的组成会随着年龄变化——某些细菌种类会比另一些更占优势。这些变化被胃肠道的免疫细胞感知，进而引发炎症反应，阻碍了迷走神经向海马体（大脑中负责记忆形成和空间导航的部分）发送信号的能力。刺激老年动物的迷走神经活性，让年老健忘的小鼠变得思维敏锐，能够像年轻小鼠一样灵巧地记住新物体并从迷宫中逃脱。
“仅通过改变肠脑沟通就能逆转动物年龄相关认知衰退的程度，这出乎我们的意料，”泰斯说。“我们倾向于认为记忆衰退是一个大脑固有的过程。但这项研究表明，我们可以通过改变胃肠道的组成来增强记忆形成和大脑活动——这是一种对大脑的远程控制。”
泰斯也是位于帕洛阿尔托的Arc研究所的核心研究员，他是这项研究的资深作者，该研究于3月11日发表在《自然》杂志上。玛雅·莱维博士，病理学助理教授兼Arc研究所创新研究员，是另一位资深作者。宾夕法尼亚大学的研究生蒂莫西·考克斯是这项研究的第一作者。
“我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外围干预来调节，”莱维说。“由于胃肠道很容易通过口服途径接触，调节肠道微生物组代谢物的丰度是控制大脑功能的一种非常有吸引力的策略。”
信号来自身体内部
数百种细菌舒适地栖息在我们肠道中的想法曾经令人惊讶。但随着人们意识到肠道微生物组的功能不仅对我们消化食物至关重要，而且对我们的整体健康也至关重要，它正在经历一种媒体的鼎盛时期。大约十多年前，研究人员表明，调整啮齿动物的肠道微生物组会影响其社交和认知行为。泰斯和莱维想知道，类似的过程是否可能是导致常与衰老相关的记忆力丧失和认知问题的原因。
从身体内部到大脑的信号——比如那些通过迷走神经从肠道传递到大脑的信号——是所谓内感受的一部分。相比之下，来自外部的信号，主要由五种感官（味觉、触觉、嗅觉、视觉和听觉）传递，则被称为外感受。
“外感受基本上就是我们如何感知外部世界，”泰斯说。“我们对这如何运作有大量详细的知识。但是我们对大脑如何感知身体内部正在发生的事情知之甚少。我们不知道有多少种内部感官，甚至不知道它们都在感知什么。很明显，我们的外感受能力会随着年龄衰退——例如，我们需要戴眼镜和助听器。而这项研究表明，衰老也会影响内感受。”
为了测试他们的理论，即肠道微生物组在我们许多人经历的“老糊涂”中扮演了角色，研究人员将年轻（2个月大）的小鼠与年老（18个月大）的小鼠饲养在一起。在近距离共同生活（以及排泄）使年轻小鼠接触到老年小鼠的肠道微生物组，反之亦然。一个月后，研究人员检查了老年和年轻动物微生物组的组成。
他们发现，共同生活的环境导致年轻小鼠的微生物组更接近于年老动物的微生物组。当他们比较小鼠识别新物体或找到迷宫出口的能力时，拥有“老年”微生物组的年轻小鼠的表现明显比同龄鼠差——对不熟悉物体表现出更少的好奇心，并在迷宫中表现得像年老动物一样笨拙。
当研究人员比较自出生起就在无菌环境中长大的年轻小鼠和年老小鼠（意味着两组都没有肠道细菌）时，年轻小鼠保持了形成记忆的能力。但是，当他们将来自老年小鼠的微生物组移植给幼年无菌小鼠时，这些年轻小鼠在记忆和认知测试中的表现再次像年老动物一样。有趣的是，无菌环境下的年老小鼠随着年龄增长并未经历记忆和认知的丧失，其表现与2个月大的小鼠一样好。
引人注目的是，用广谱抗生素治疗那些拥有“老年”微生物组（因此认知能力受损）的年轻小鼠两周，恢复了这些动物的认知能力，使它们像对照组一样热切地探索陌生物体并敏捷地穿过迷宫。
“物体识别测试类似于人类的认知识别测试，你被展示一系列图像，然后必须在一段时间后记住哪些是之前见过的，”泰斯说。“而迷宫测试就像人们试图在一个大型购物中心回忆起他们把车停在哪里。这些任务在小鼠和人类中的共同点是，它们都非常强烈地依赖于海马体的活动，因为那里是记忆编码的地方。”
它们的肠道里有什么不同？
深入研究后，研究人员确定了小鼠随着年龄增长，其肠道微生物组组成发生的具体变化。特别是，一种名为戈氏副拟杆菌的细菌的相对丰度在老年小鼠中增加，并且与动物的认知能力下降直接相关。他们表明，用这种细菌定植年轻小鼠的肠道，抑制了它们在物体识别和迷宫逃脱任务中的表现，并且这种缺陷与海马体活动的减少相关。
然而，当他们用一种激活迷走神经的分子治疗老年小鼠时，这些动物的认知表现与年轻动物无法区分。
进一步的实验表明，戈氏副拟杆菌的日益增多与一种称为中链脂肪酸的代谢物数量增加相关，而这些代谢物会导致肠道中的一组免疫细胞（称为髓系细胞）启动炎症反应。这种炎症抑制了迷走神经的活性、海马体的活性以及形成持久记忆的能力。
“胃肠道可以说是人类进化史上第一个进化出来的器官系统，因此大脑认知过程的进化无疑受到了来自肠道信号的影响，”莱维说。“来自胃肠道的信号很可能在构建记忆形成的背景信息中扮演重要角色。”
泰斯补充说：“基本上，我们已经确定了一个通往认知衰退的三步通路，它始于胃肠道的衰老以及随后发生的微生物和代谢变化。胃肠道中的髓系细胞感知到这些变化，它们的炎症反应损害了通过迷走神经连接的肠脑通信。这是记忆衰退的直接驱动因素。如果我们恢复迷走神经的活性，我们就可以将衰老动物的记忆功能恢复到年轻动物的水平。”
研究人员现在正在调查人类体内是否存在类似的肠道微生物组和大脑活动通路，以及它是否也会导致与年龄相关的认知衰退。重要的是，迷走神经刺激已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗抑郁症或癫痫，并帮助中风康复。研究人员还有兴趣开发非侵入性监测，甚至控制外周神经元活动的方法，以影响记忆形成和认知。
“我们的希望是这些发现最终能够转化到临床，以对抗人类与年龄相关的认知衰退，”泰斯说。
来自费城莫奈尔化学 senses中心、加州大学尔湾分校、爱尔兰科克大学、Calico Life Sciences LLC以及费城儿童医院的研究人员也为这项研究做出了贡献。
这项研究由Arc研究所、美国国立卫生研究院（基金号 NIH DK019525, T32AG000255, F30AG081097, T32HG000046, F30AG080958, DP2-AG-067511, DP2-AG-067492, DP1-DK-140021, R01-NS-134976 和 R01-DK-129691）、Burroughs Wellcome Fund、美国癌症协会、Pew Scholar Award、Searle Scholar Program、Edward Mallinckrodt Jr. Foundation、W.W. Smith Charitable Trust、Blavatnik Family Fellowship、Prevent Cancer Foundation、Polybio Research Foundation、V Foundation、Kathryn W. Davis Aging Brain Scholar Program、McKnight Brain Research Foundation、Kenneth Rainin Foundation、IDSA Foundation 以及 Human Frontier Science Program 资助。
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