临床与转化报告
拉莫斯特塞尔干细胞治疗老年衰弱症的随机2b期剂量递增试验
摘要
衰弱是一种降低老年人健康寿命的综合征，目前缺乏有效疗法。我们开展了一项随机、剂量探索的临床试验，旨在测试人骨髓来源同种异体间充质干细胞（MSC；拉莫斯特塞尔）是否能改善行动能力尚可的衰弱症患者的身体功能和患者自我报告结局（ClinicalTrials.gov #NCT03169231；N = 148）。与安慰剂相比，拉莫斯特塞尔输注导致6分钟步行测试（6MWT；主要终点）出现具有临床意义的、剂量和时间依赖性的增加：9个月时为63.4米（95%置信区间[CI]：17.1–109.6米；p = 0.0077），6个月时为41.3米（95% CI：−2.4–84.9米；p = 0.0635）。6MWT距离的增加与PROMIS身体功能评分相关，拉莫斯特塞尔的剂量升高与可溶性（降解的）酪氨酸激酶免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域（TIE2）——血管生成素（angiopoietins）的对应受体——的降低相关，这识别出一个潜在的拉莫斯特塞尔反应性生物标志物。这些发现确定了一种干细胞治疗方法，用于管理低活动能力及其他老年衰弱特征的患者。
亮点
- 6分钟步行测试表现在剂量反应方式下得到改善
- 6分钟步行测试距离的改善与患者报告结局相关
- 到第9个月时，被归类为衰弱的受试者比例下降
- 血液中可溶性TIE2的降低可能反映血管功能改善和炎症衰老减轻
引言
衰老相关的衰弱被定义为对应激源高度易感的状态，导致不良医疗结局发生率不成比例上升。因此，衰弱老年人面临残疾、行动障碍、痴呆、住院、入住养老院和死亡的风险更高；他们不成比例地消耗医疗资源，且健康寿命缩短。据估计，65岁及以上人口中有12%–24%为衰弱，且随年龄增长比例显著增加。
衰弱的一个关键表现是身体功能下降，影响力量和耐力。因此，受影响的个体因活动能力下降而生活空间受限，生活质量降低，日常生活活动能力受损。人们日益认识到，测量和改善低活动能力在临床和政策层面都具有重要意义，尤其是在人口老龄化的背景下。在本研究中，我们使用6分钟步行测试作为对多个生理系统（力量、移动性和耐力）的综合评估。6MWT是评估基本日常生活活动能力和衰弱状态的有效可靠指标，并能捕捉有意义的生命空间测量，例如绕街区行走的能力。
衰弱是一种独立于正常衰老的多系统退行性状态，可能可逆且对治疗有潜在反应。衰弱的众多根本原因和机制包括低度慢性炎症（称为“炎症衰老”），其特征是促炎细胞因子水平升高。另一个因素是与炎症衰老相关并可由其引起的血管内皮功能障碍，连同动脉粥样硬化、血管舒缩变化和进一步的炎症。因此，血管生物标志物是衰领域的关键兴趣点。此外，衰弱与骨骼肌功能异常以及多种干细胞（包括肌肉、神经和造血干细胞）的数量和更新能力下降有关。因此，针对衰弱根本机制（包括干细胞恢复）的治疗策略可能显示出临床可测量的益处。
在此，我们报告一项使用同种异体间充质干细胞制剂（称为拉莫斯特塞尔）治疗老年衰弱症（纳入70至85岁无痴呆个体）的2b期剂量探索试验结果。拉莫斯特塞尔具有多模式作用机制，可能针对衰弱的多个生物学靶点，包括炎症衰老、血管功能障碍/血管修复以及骨骼肌能量代谢下降。这些多能干细胞具有作为现成的同种异体疗法的潜力，且在此前的临床研究中显示出良好的安全性，包括针对老年衰弱症和阿尔茨海默病的1/2期研究——这两种疾病都以炎症为核心驱动因素。值得注意的是，在阿尔茨海默病治疗中，与安慰剂相比，拉莫斯特塞尔输注减少了脑萎缩、改善了认知能力和生活质量，并显示出脑内炎症减轻的迹象。本研究基于先前探索性研究中6MWT的变化进行效能计算，旨在评估拉莫斯特塞尔与6MWT的剂量-反应关系，探索患者报告结局，并检查可能影响血管功能和血管生成的候选血清生物标志物。我们识别出可溶性酪氨酸激酶免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域1（sTIE2）——一种通过结合血管生成素ANGPT1和ANGPT2而激活的受体——作为血管功能和炎症的候选生物标志物，其与拉莫斯特塞尔输注量显示出剂量-反应关系。
结果
在2017年8月至2020年2月期间，365例患者接受了筛查，155例符合所有入组/排除标准（表1）并被随机分组（图1）。筛查失败的原因包括：TNF-α < 2.5 pg/mL（57例，26.9%）、乙型肝炎病毒阳性（28例，13.2%）、6MWT距离超出范围（19例，9.0%）、HbA1c > 8.0%（19例，9.0%）以及其他各种原因（各< 9%）。7例受试者因在输注前退出而被排除出分析。其余148例受试者接受了治疗。……
讨论
本研究的主要发现是，与安慰剂相比，单次输注拉莫斯特塞尔可使轻至中度衰弱的老年人步行距离呈剂量依赖性增加。最高剂量组所见的增加超过了最小临床重要阈值，并与患者自我报告结局的改善相关。最后，血清中sTIE2（一种在血管功能受损时循环水平升高的因子）的水平降低，提示拉莫斯特塞尔可能通过改善血管内皮功能发挥作用。
主要联系人
信息及资源获取请求应联系主要联系人兼通讯作者Joshua M. Hare博士。
材料可用性
本研究未产生新的独特试剂。
数据和代码可用性
使用SAS v.9.4和R 4.5.1进行所有统计分析。定制SAS和R代码可通过FigShare在线存储库获取。试验数据将根据合理要求提供。
致谢
我们感谢Shirley Arroyo Vizcarrondo在效力相关MSD实验中提供的出色技术协助。资金：本研究由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所向Longeveron Inc.提供的R44AG062015号资助。该工作在D.M.担任Longeveron Inc.临床科学家期间完成。D.M.目前是Merck Sharp & Dohme LLC（默克公司子公司，美国新泽西州拉威）的员工。文中观点不代表资助方或雇主的官方立场。
作者贡献
统计分析由C.W.、E.N.和J.B.执行。有权访问全部数据的作者包括J.G.R.、A.A.O. Jr.、K.N.R.、C.W.、E.N.、J.B.、B.G.R.和J.M.H。J.G.R.、A.A.O. Jr.、B.G.R.和J.M.H.分析数据并起草手稿。B.G.R.和J.M.H.审阅并修改手稿。Z.Z.执行拉莫斯特塞尔条件培养基的ELISA和MSD分泌型分析物分析实验，并执行所有效力试验的数据分析。B.V.执行MSD实验……
利益冲突声明
J.M.H.报告拥有心脏细胞疗法的专利，持有Vestion Inc.的股权，并作为顾问和董事会及科学顾问委员会成员与Vestion Inc.保持专业关系。Vestion Inc.未参与研究设计、实施或资助。J.M.H.担任Longeveron Inc.的首席科学官、有偿顾问和董事会成员，并持有Longeveron的股权。J.M.H.还是以下专利的共同发明人：……
关键资源表
（此处省略表格内容，以保持篇幅）
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