摘要
射血分数降低的心力衰竭携带不良预后。尽管指南导向药物治疗(GDMT)可降低发病率和死亡率，但其在现实世界中的使用率较低。因此，我们在两个中心进行了一项开放标签随机试验(POLY-HF)，招募了主要是服务不足的人群，以测试复方制剂策略是否能改善心力衰竭患者的心脏功能。将左心室射血分数≤40%的心力衰竭成年患者随机分配至每日一次的复方制剂组(含琥珀酸美托洛尔(25/50/100/150 mg)、螺内酯12.5 mg和恩格列净10 mg)，或个体化指南导向药物治疗药物的快速滴定组("强化常规治疗")。参与者继续使用肾素-血管紧张素系统抑制剂或沙库巴曲/缬沙坦作为单独药片。主要终点是在6个月时通过心脏磁共振成像评估的射血分数。次要终点包括临床结局和依从性。我们随机分配了212名患者(中位年龄54岁，22%为女性，54%为黑人)。187名(88%)参与者的随访磁共振成像数据可用于修改后的意向治疗分析。复方制剂治疗与强化常规治疗相比，射血分数改善程度更大(组间差异，3.3个百分点，95%置信区间，0.2–6.4；P=0.039)，达到主要结局。随机分配到复方制剂的个体心力衰竭住院或急诊就诊率也降低了60%(调整率比，0.40；95%置信区间，0.18–0.88；P=0.024)。通过美托洛尔和螺内酯的血液浓度评估的依从性，复方制剂治疗高于强化常规治疗(79%对54%，P=0.001)。复方制剂耐受性良好，不良事件少于强化常规治疗。与强化常规治疗相比，心力衰竭复方制剂与心脏功能的显著改善相关。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04633005。
主要
心力衰竭(HF)代表主要的公共卫生挑战，影响超过600万美国人。五年死亡率接近50%。指南导向药物治疗(GDMT)可改善射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的临床结局。当代GDMT包括使用四类药物：β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。与传统双药治疗相比，联合使用这些药物可使全因死亡率降低约50%。然而，GDMT的总体使用率较低。只有15%因HFrEF住院的患者接受四联GDMT，而滴定至最佳剂量的情况更少。最近来自STRONG-HF试验的证据强调了这些实施差距的临床相关性。在该试验中，心力衰竭住院后达到最佳GDMT与全因死亡或心力衰竭再住院风险降低34%相关。
GDMT使用的障碍涉及医生层面和患者层面的因素。医生层面的因素包括治疗惰性和对不良反应的担忧。患者层面的障碍包括多重用药负担、复杂的给药方案和高昂的药物费用。已测试了几种实施策略来改善GDMT的使用，主要通过虚拟咨询、医生教育、专门的GDMT诊所和持续质量改进的反馈报告来针对医生层面的障碍。这些干预措施对GDMT使用的提升效果不一，有些仅有轻微增加，有些则没有改善。此外，关于这些干预措施对临床结局影响的数据缺乏。此外，大多数测试的干预措施未能充分解决患者层面的GDMT障碍，凸显了新方法的必要性。
一种"复方制剂"(polypill)将几种药物组合成一片药片，可能是改善循证药物使用的一种有前景的策略。复方制剂已用于动脉粥样硬化性心血管疾病的初级或二级预防，但尚未用于心力衰竭。之前未在HF中检查单片疗法的原因可能包括对单个药物剂量灵活性降低的担忧；所有药物必须同时使用的风险；以及增加的副作用谱。因此，关于复方制剂策略启动或优化GDMT的安全性和有效性，前瞻性数据有限。因此，我们进行了一项随机对照试验，以评估与强化常规治疗相比，复方制剂策略是否能改善HFrEF患者的左心室射血分数(LVEF)。
结果
研究人群
2021年至2025年间，我们确定了475名符合研究资格标准的患者。从该群体中，262名患者同意参加筛选检查，212名被随机分配至复方制剂治疗或强化常规治疗。总共190名参与者(90%)参加了所有研究访视，复方制剂组(n=95；88%)和强化常规治疗组(n=95；91%)的完成率相似。6个月时获得了187名参与者的随访心脏磁共振(CMR)扫描。
基线特征在治疗组之间相似。中位年龄为54岁，78%为男性，54%为黑人，33%为西班牙裔。总共68%没有保险或依赖县贫困健康计划。约一半(53%)表现为新发HF，79%为非缺血性心肌病。整个队列中CMR评估的中位LVEF为26%(四分位距(IQR)，20–34)，两组治疗组之间无明显差异。
主要和次要终点
在修改后的意向治疗分析中，与随机分配至强化常规治疗的患者相比，随机分配至复方制剂的患者在6个月时的主要终点更高(n=187；LVEF，40.4%对37.1%；调整组间差异，3.3个百分点，95%置信区间(CI)，0.2–6.4；P=0.039)。使用回推法进行的意向治疗分析(包括所有研究参与者)也显示了类似结果，与随机分配至强化常规治疗的参与者相比，随机分配至复方制剂的参与者在随访时LVEF显著更高(LVEF，38.8%对35.6%；调整组间差异，3.2个百分点；95% CI，0.2–6.2；P=0.037)。
与复方制剂治疗的患者相比，接受强化常规治疗的患者心力衰竭住院或急诊(ED)就诊的风险更高(每100人年37.0对85.8次事件，调整率比，0.40，95% CI，0.18–0.88；P=0.024)。在心力衰竭事件或死亡的时间-事件分析中也观察到类似的益处(调整风险比(HR)，0.41；95% CI，0.20–0.83；P=0.013)。复方制剂策略也与全因住院率降低相关(调整率比，0.47；95% CI，0.24–0.91；P=0.026)。
6个月时复方制剂组的堪萨斯城心肌病问卷总体摘要评分(KCCQ-OSS)为71.8(95% CI，60.4–83.2)，而强化常规治疗组为63.3(95% CI，51.9–74.7)(调整差异，8.5分；95% CI，2.6–14.4；P=0.005)。两组之间在6分钟步行距离(6MWD)或N末端前B型钠尿肽(NT-proBNP)水平方面未观察到显著差异。NT-proBNP的发现与根据基线四联GDMT状态分层时相似(Pinteraction=0.76)。
对于预先指定的复合结局，复方制剂策略优于强化常规治疗，胜率比为1.72(95% CI，1.65–1.80；P<0.001)。治疗益处主要由生活质量改善(KCCQ-OSS，32.9%胜率对15.6%失利)和心力衰竭住院或急诊就诊(8.9%胜率对5.1%失利)驱动。袢利尿剂使用和剂量(以呋塞米当量表示)在基线和所有随机化后时间点的治疗组之间相似。
敏感性和亚组分析
排除基线或随访时短轴图像次优的参与者也得到了类似结果(LVEF差异，3.1个百分点，95% CI，0.1–6.2；P=0.042)。在应答者分析中，复方制剂组中更大比例的参与者达到LVEF改善阈值：≥5%(71%对62%)、≥10%(45%对33%)和≥15%(26%对17%)。复方制剂与强化常规治疗对LVEF的治疗效果不受基线四联GDMT使用(Pinteraction=0.76)；基线使用所有三种复方制剂组分类(是与否；Pinteraction=0.82)；或年龄组(<60对≥60；Pinteraction=0.11)的影响。主要终点的治疗效果在预先指定的亚组中似乎相似，包括种族(黑人对非黑人，Pinteraction=0.61)、性别(女性对男性，Pinteraction=0.15)、民族(西班牙裔对非西班牙裔；Pinteraction=0.94)和HF慢性病(新发对慢性，Pinteraction=0.92)。
GDMT的使用
复方制剂组中79%的参与者依从(血清中可检测到所有测试药物)，而强化常规治疗组为54%(P=0.001)。在调整分析中，复方制剂组的参与者对所有测试药物的依从可能性高出50%(调整率比，1.50；95% CI，1.05–2.16；P=0.027)。6个月时通过Morisky药物依从性量表-8(MMAS-8)评估的自我报告依从性在复方制剂组中数值上更高，呈显著趋势(6.2对5.8；调整差异，0.45；95% CI，-0.02至0.92；P=0.06)。
随时间推移的个体GDMT类使用情况如扩展数据表4所示。在基线时，两组之间任何剂量的四联GDMT使用率相似(复方制剂组44%对强化常规治疗组52%)。随机化后，两组的四联GDMT使用率均随时间增加，最大的增长发生在第一个月内(复方制剂组96%对强化常规治疗组71%)。在所有随机化后时间点，包括6个月随访，复方制剂组实现了并保持了显著更高的任何剂量四联GDMT使用率(97%对78%；P<0.001)。在最佳剂量四联GDMT使用率方面也观察到类似的结果模式。
安全性结局
严重不良事件在复方制剂组中比强化常规治疗组更少。每组发生一例死亡。6个月时的血清肌酐和钾在复方制剂和强化常规治疗之间相似(肌酐，1.13对1.11 mg/dl，P=0.63；钾，4.20对4.20 mEq/l；P=0.87)。由医生指导的治疗中断很少见。在复方制剂组中，一名参与者(0.9%)停止使用复方制剂，两名(1.9%)参与者停止使用肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASi)。在强化常规治疗组中，由医生或护理团队指导的中断包括一名参与者(1.0%)的β受体阻滞剂、三名参与者(2.9%)的肾素-血管紧张素系统抑制剂、两名参与者(1.9%)的SGLT2i和一名(1.0%)参与者的MRA治疗。
讨论
在这项随机试验中，HFrEF患者的复方制剂策略导致6个月时心脏功能改善程度大于强化常规治疗。此外，复方制剂策略导致心力衰竭临床事件显著减少，生活质量得到改善。这些益处与GDMT使用率显著提高相关，且未增加不良事件。
值得注意的是，即使"常规治疗"组被处方GDMT的比率远高于当代临床和登记数据中观察到的比率，我们也观察到复方制剂的显著临床益处。强化常规治疗组的四联GDMT药物使用率为78%（任何剂量）和42%（最佳剂量）。相比之下，TITRATE-HF登记显示，尽管66%的患者在6个月时被处方四联GDMT，但只有14%接受了药物的最佳剂量。这些观察结果支持将当前试验中的对照组表征为"强化常规治疗"，这是通过研究团队与参与者的常规门诊医生的积极参与实现的，而不是对常规临床实践的被动观察。这种设计特征确保了对复方制剂策略增量益处的严格测试。
6个月时LVEF提高3.3个百分点的临床相关性得到了先前研究的支持，这些研究表明，即使是更适度的LVEF改善也与改善的临床结局相关。与强化常规治疗组相比，复方制剂组在当前研究中临床事件的减少提供了进一步的证实。
鉴于GDMT对心脏重构和复发性心力衰竭事件的已建立益处，可以合理地假设观察到的益处是GDMT使用改善的直接结果。复方制剂组的参与者GDMT使用率更高，尽管两组对药物的财务获取相似。此外，复方制剂策略促进了GDMT的更快速强化，GDMT使用差异在随机化后1个月即显现。
复方制剂策略与心力衰竭住院或急诊就诊风险降低60%以及KCCQ-OSS几乎9分的改善相关。益处的幅度与评估GDMT快速滴定与常规治疗的STRONG-HF试验中观察到的相似。此外，这些结果与先前GDMT试验的汇总分析一致，后者显示与双联疗法相比，四联GDMT与心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点降低50%相关。
复方制剂治疗与NT-proBNP水平的显著降低无关——这是次要终点之一。两组GDMT的总体高使用率可能限制了NT-proBNP进一步降低的潜力。中性发现也可能反映了对NT-proBNP等结局的评估统计功效不足，鉴于其相当大的方差。值得注意的是，我们研究中活性组与对照组之间SGLT2i使用的差异大于其他GDMT类别的差异，在SGLT2i试验中也观察到类似的模式，其中临床事件的相对减少超过了NT-proBNP水平或LVEF改善的减少。
复方制剂策略具有良好的安全性，与强化常规治疗相比，严重不良事件发生率较低。观察到反映全面GDMT的预期副作用，包括复方制剂组与强化常规治疗组相比尿路感染和头晕发生率增加。另一方面，复方制剂组未检测到临床上相关的高钾血症。后者可能反映了SGLT2i的同时使用可以减轻与MRA和RASi治疗相关的高钾血症风险。
POLY-HF试验的发现从几个方面扩展了现有文献中关于复方制剂治疗在心血管疾病中的作用。虽然先前的试验如SECURE和Poly-Iran已证明复方制剂方法在动脉粥样硬化性心血管疾病中的功效，但POLY-HF是第一个评估其在HFrEF中使用情况的试验——这种疾病与复杂的药物治疗方案和几种药物的个体化剂量滴定相关。当前研究中使用的过度封装方法允许灵活的剂量调整，可以在传统药店中常规实施。在当前试验中，认证药剂师技术人员使用商用胶囊填充机约15分钟封装了30天的供应量。未来的实施可以利用医院内或当地药店的封装来提高可扩展性。这些发现确立了复方制剂策略与HFrEF复杂的治疗要求兼容，并可能在几个临床领域提供益处。
我们的发现还增加了支持HFrEF管理中复方制剂方法的新兴证据。COMBO-HF-X试验(N=35)评估了在安全网人群中使用个体化GDMT组合的封装复方制剂的可行性，将所有四类GDMT组合在一个胶囊内，包括沙库巴曲/缬沙坦，这需要单独的剂量以适应每日两次的给药方案。斯里兰卡HFrEF复方制剂实施策略试验(N=40)评估了一种固定组合的复方制剂，包含比索洛尔、氯沙坦、依普利酮和达格列净，提供了一种每日一次的四联GDMT复方制剂，不含沙库巴曲/缬沙坦，可能特别适合资源有限的环境。这些试验的初步结果证明了在不同患者环境中使用不同可定制复方制剂配方改善HF GDMT依从性的复方制剂方法的可行性，并支持其可扩展性的潜力。连同POLY-HF，这些试验将进一步定义HFrEF中复方制剂策略的最佳组成、个性化和可扩展性。
POLY-HF试验有几个显著优势。首先，该试验在多样化、高风险人群中进行，超过一半的队列认同为黑人，三分之一认同为西班牙裔，其中包括20%的西班牙语使用者，大多数没有保险或依靠县支持的贫困健康计划。这个人群承受着不成比例的心力衰竭负担，但在临床试验中却严重缺乏代表性。其次，主要结局使用CMR——LVEF评估的金标准——测量，其可重复性优于超声心动图。最后，具有活性GDMT优化的强化常规治疗对照组实现了高GDMT使用率，大大超过了当代基准。复方制剂针对这一严格对照组所展示的疗效突显了这些发现的稳健性。
有几个局限性需要考虑。作为一项主要在为年轻男性人口服务的安全网系统中进行的试验，对老年人和女性的普遍性可能降低。大多数参与者在基线时已经在接受几种GDMT成分，因此该试验主要评估了巩固和优化，而非同时启动所有四类GDMT——这需要在未来的研究所中评估。然而，亚组分析表明，复方制剂(与强化常规治疗相比)在年龄和基线GDMT使用分层中的安全性和有效性一致，突显了我们研究发现的稳健性。由于开放式设计，患者报告的结果(如KCCQ-OSS)可能特别容易受到偏倚。观察到基线KCCQ-OSS的不平衡，可能是由于偶然变异。对KCCQ-OSS的分析调整了该评分的基线水平，降低了基线差异影响结果的可能性。6个月的随访期限制了关于长期结局和益处持久性的结论。治疗药物监测(TDM)基于的依从性仅针对美托洛尔和螺内酯进行评估，未对其他GDMT成分进行；然而，通过MMAS-8评估的自我报告依从性表明，复方制剂策略更广泛地改善了药物依从性。此外，复方制剂配方不包括ARNi，也未达到β受体阻滞剂或螺内酯的最大指南推荐剂量(固定在12.5 mg)，这可能削弱了益处的程度。此外，我们将"最佳GDMT"的阈值设定为≥50%的目标剂量，这反映了基于先前研究的实用实施基准，而非指南推荐的达到最大耐受剂量的目标。
总之，在POLY-HF试验中，与6个月的强化常规治疗相比，HFrEF患者的复方制剂策略改善了心脏功能、生活质量和临床结局。复方制剂方法通过解决与处方复杂性和药片负担相关的结构性障碍，促进了GDMT使用的改善和依从性。这些发现支持使用复方制剂策略来优化HF患者的GDMT实施。未来需要多中心研究来评估基于复方制剂策略的长期效果及其在不同医疗保健环境中的适用性。
方法
试验设计
POLY-HF试验是一项在2021年11月至2025年10月期间进行的开放标签随机对照试验。试验方案获得德克萨斯大学西南医学中心机构审查委员会(STU2020-1340)批准，并由独立数据安全和监测委员会监测。试验设计的详细信息已提前发表，并在ClinicalTrials.gov上注册(NCT04633005)。研究方案和统计分析计划作为补充信息提供。
设置和试验参与者
该研究在德克萨斯州达拉斯的两家医院进行：Parkland医院(一家安全网县医院)和Clements大学医院。参与者在HF住院期间或门诊心脏病就诊时招募。资格要求包括年龄≥18岁，LVEF≤40%的有症状HF，以及未接受四联GDMT的目标剂量。关键排除标准包括血清肌酐>2.5 mg/dl(男性)或>2.0 mg/dl(女性)，GDMT禁忌症或无法进行CMR。所有参与者均提供书面知情同意。
随机化和治疗干预
参与者使用计算机生成的区组随机化以1:1比例随机分配至复方制剂治疗或强化常规治疗，根据急性与慢性HF状态和黑人与非黑人种族进行分层。复方制剂通过在惰性明胶胶囊中过度封装以下个体药物创建，不进行化学组合或复合：恩格列净10 mg、螺内酯12.5 mg和琥珀酸美托洛尔(25、50、100或150 mg)。复方制剂剂量和组分的理由已提前详细说明。简而言之，复方制剂剂量由BIOSTAT-CHF数据确定，该数据显示达到至少50%目标剂量与达到100%目标剂量具有相似的结果。螺内酯在12.5 mg剂量下使用，基于证据表明该剂量能有效阻断醛固酮，且高钾血症发生率与安慰剂相似。琥珀酸美托洛尔提供四种剂量，以便滴定至最常用剂量。肾素-血管紧张素系统抑制剂未包含在复方制剂中，以促进优先使用沙库巴曲/缬沙坦，后者需要每日两次给药，不适合包含在每日一次的配方中。美国食品药品管理局为本研究中使用的复方制剂提供了研究性新药豁免。复方制剂由外部药房(Pharmacy Solutions)组装。认证药剂师技术人员使用商用胶囊填充机(ProFiller 1100, Torpac)进行30天供应的封装。
在随机化时，分配至复方制剂组的参与者从个体β受体阻滞剂、MRA和/或SGLT2i转换为包含这些疗法的复方制剂。参与者在随机化时获得初始30天复方制剂处方。参与者继续单独使用肾素-血管紧张素系统抑制剂或沙库巴曲/缬沙坦疗法。在强化常规治疗组中，研究团队与参与者的初级保健或心脏病医生合作，启动和优化个体GDMT组分。这包括向参与者的医生提供GDMT启动或滴定建议，以及研究访视的血压和心率。研究医生为尚未看过门诊医生的参与者提供GDMT处方。为参与者提供β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i药物，以最小化强化常规治疗组中GDMT的任何财务障碍。
随访和评估
参与者在1、3和6个月时参加现场访视。在每次研究访视中，评估GDMT并滴定至最大耐受剂量。在复方制剂组中，琥珀酸美托洛尔根据临床反应和耐受性在四种可用复方制剂剂量之间滴定。在两组中，向参与者的医生提供肾素-血管紧张素系统抑制剂或沙库巴曲/缬沙坦优化建议。在达到最大耐受剂量后，参与者获得30天药物续方；随后分发60天或90天的供应。在6个月访视时，复方制剂组的参与者转换为等效剂量的个体GDMT组分，以确保试验完成后护理的连续性。在每次访视中，获取生命体征和血液样本以测量代谢面板和NT-proBNP。使用KCCQ评估生活质量，使用6分钟步行测试评估功能能力。使用定量液相色谱-串联质谱法进行治疗药物监测，通过测量美托洛尔和螺内酯的血清水平来评估药物依从性。在每次研究访视中使用MMAS-8评估自我报告的药物依从性，这是一个经过验证的八项问卷，评分分为高(8)、中(6至<8)或低(<6)依从性。在基线和6个月时，在德克萨斯大学西南医学中心高级影像研究中心的3 T系统(Achieva; Philips Medical Systems)上进行CMR。使用短轴成像进行基线和随访的主要LVEF分析。对于在基线或随访时短轴图像次优的参与者(n=10)，使用长轴图像进行LVEF评估。图像由盲法于治疗分配的、接受过高级培训并获得CMR委员会认证的心脏病专家使用标准化软件(CVI42, Circle Cardiovascular Imaging)在核心实验室中分析和确认。在核心实验室中根据标准协议在基线和6个月时进行超声心动图。对于未接受方案指定基线超声心动图的参与者子集，利用索引住院期间获得的临床筛查超声心动图进行LVEF评估。
结局
主要结局是通过CMR在6个月时评估的LVEF。预先指定的次要结局包括以下内容：HF住院、HF急诊就诊或全因死亡；HF住院或HF急诊就诊；超声心动图LVEF；生活质量(KCCQ-OSS)；运动能力(6MWD)；测量和自我报告的药物依从性；以及NT-proBNP。我们还计算了一个基于胜率的复合终点，包括以下按层次顺序排列的结局：全因死亡；KCCQ-OSS改善≥5分；HF住院总数或HF急诊就诊；通过CMR从基线到6个月LVEF改善≥5%；以及通过药物监测的依从性。
我们以几种方式描述了GDMT的使用：四联GDMT使用率(任何剂量处方所有四类GDMT)；最佳GDMT使用率(处方所有四类GDMT，β受体阻滞剂≥50%目标剂量，ACEi或ARB≥50%目标剂量或沙库巴曲/缬沙坦任何剂量，SGLT2i任何剂量和MRA任何剂量)；以及mHFC评分。选择这些定义"最佳GDMT"的阈值是为了反映GDMT实施研究和登记中使用的定义。当前ACC/AHA/HFSA指南推荐滴定至最大耐受剂量，"最佳GDMT"的≥50%阈值反映了评估GDMT实施的实用基准，而不是对指南推荐目标的替代。安全性结局包括严重不良事件、高钾血症(血清钾>5.5 mM和>6.0 mM)、收缩压<90 mmHg、全因住院或死亡。
统计分析
我们估计，175名参与者的样本量将在双侧显著性水平0.05下提供>90%的统计功效，以检测6个月时治疗组之间LVEF的五个百分点差异。假设15%的失访率和6%的MRI质量不佳率，我们招募了212名参与者以保持足够的统计功效。
主要结局使用修改后的意向治疗方法在基线和随访时有可用CMR数据的参与者中进行分析(排除25名缺乏随访CMR成像扫描的参与者)。我们还对包括所有212名随机参与者在内的意向治疗分析进行了分析，对缺失随访CMR数据的参与者采用最后观测值结转法。缺失MRI数据的参与者在6个月访视时被审查。三名参与者的基线CMR上LVEF≥55%，并进行了额外分析排除这些参与者。
对于主要结局(LVEF通过CMR)和超声心动图LVEF，使用具有最大似然的线性混合效应模型评估治疗组差异，治疗组、时间点(基线、6个月)和治疗组×时间交互作为固定效应，参与者作为随机效应，调整年龄、性别、种族/民族、NYHA功能分级、HF病因(缺血性、非缺血性)、HF慢性病(急性、慢性)、eGFR和基线NT-proBNP。对于KCCQ-OSS、6MWD和MMAS-8，使用相同的方法，时间点在基线以及1、3和6个月。治疗效果以最小二乘均值差异和95%置信区间表示。使用胜率方法分析复合结局，将复方制剂组中的每个参与者与强化常规治疗组中的每个参与者根据预先指定的层次进行成对比较。
使用考虑受试者内相关性的Andersen-Gill模型对临床终点进行分析，具有稳健的方差估计。拟合了未调整和调整模型，协变量调整与主要结局相似。结果以风险比和95%置信区间表示。HF住院或急诊就诊的率也使用泊松回归模型分析，以人时为偏移量。人时从随机化日期计算到完成研究的最终研究访视日期，或到失访日期(定义为错过预定随访访视的日期)，或到死亡日期。泊松模型假设通过基于模拟的残差正式评估；分散检验确定了显著的过度分散(φ̂=2.34，P=0.02)。因此，使用拟泊松回归作为主要分析方法，这是一种保留相同泊松点估计的半参数校正，同时提供保守的、过度分散校正的标准误，而无需对方差结构进行额外的参数假设。
对NT-proBNP的分析使用时间点在基线、1、3和6个月的线性混合效应模型，使用对数转换值。结果以几何均值和95%置信区间表示。组间比较表示为几何均值比。通过药物水平(依从与不依从)评估的药物依从性，以及6个月随访时达到最佳GDMT(是或否)，使用具有对数链接的泊松回归进行评估。结果以率比和95%置信区间表示。
进行敏感性分析以评估研究发现对主要结局的稳健性。排除在基线和/或随访时短轴MRI扫描质量差的参与者(n=10)。对主要终点和NT-proBNP进行了次要分析，根据基线四联GDMT使用(是与否)进行分层；根据基线使用所有三种复方制剂组分类(β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i；是与否)和年龄组(<60与≥60岁)对主要结局进行分层。通过三向治疗×时间×亚组交互项评估治疗效果修饰。在事后敏感性分析中，主要线性混合效应模型(LVEF通过CMR、超声心动图LVEF、KCCQ-OSS、6MWD、MMAS-8和NT-proBNP)使用限制最大似然估计重新拟合，代替最大似然估计。
所有分析使用R version 4.4.1(R Foundation for Statistical Computing)进行。统计显著性定义为双侧P值<0.05。该研究由独立数据安全和监测委员会监测。
【全文结束】