FDA在罕见病领域立场转变凸显外部对照使用混乱
尽管近期FDA指南表明该机构支持创新性试验设计——包括使用外部对照——但这种灵活性的应用似乎存在不一致性。一位前任监管者表示，情况更为复杂。
2024年，FDA同意uniQure亨廷顿病基因治疗试验数据（将治疗患者与自然历史外部对照进行比较）可作为监管申请的主要依据。FDA近期指南鼓励这种用于测试罕见病疗法的创新性试验设计。但去年晚些时候，该机构改变了立场，要求uniQure进行假手术对照研究。
"领导层谈论病程历史、真实世界证据，[鼓励公司]使用这些数据集明确定义疾病进程与某种治疗范式的比较，"Capricor Therapeutics首席执行官Linda Marbán在最近的BioSpace网络研讨会上表示，"但这似乎没有很好地传达给审评人员。"
Jefferies分析师Andrew Tsai告诉BioSpace，这种脱节可能对Stoke Therapeutics、Denali Therapeutics和Praxis Medicines等生物制药公司产生近期影响。
Stoke目前正为其Dravet综合征（一种罕见且严重的癫痫）药物zorevunersen进行假手术对照3期试验。然而，公司已与FDA就潜在加速监管途径进行了讨论，依据是其1/2a期和开放标签扩展研究数据，以及为期两年的自然历史研究数据。
与此同时，Denali正在针对A型Sanfilippo综合征进行DNL126的1/2期试验，预计将于2028年8月结束。但该药物的确证性试验可能是一项与外部对照比较的开放标签研究，Tsai表示。根据公司发言人说法，Denali计划在今年确定研究设计。
去年12月，FDA同意Praxis可以将其癫痫药物elsunersen的注册研究从双盲假手术对照设计转换为与基线比较的单臂试验，随后接开放标签扩展。
事实上，FDA去年发布了指南，表示支持甚至鼓励细胞和基因治疗开发者使用创新临床试验设计，包括外部对照试验——那些使用历史或真实世界数据的试验。该机构表示，这可以"替代或补充在同一研究方案中招募同期对照组"。但Precision for Medicine首席医疗官Harpreet Singh（曾任FDA肿瘤学部门主任）告诉BioSpace，魔鬼在细节中。
"确定外部对照是否合适极其复杂。"
Capricor、UniQure和Biohaven受阻
Marbán表示，在2025年7月的完全回应函中，使用外部对照研究是Capricor开发用于杜氏肌营养不良症心肌病的deramiocel面临的主要问题之一。
Deramiocel的生物制品许可申请(BLA)得到了2期HOPE-2试验数据的支持，该试验包含开放标签扩展研究和FDA资助数据集的自然历史比较。但正如Marbán所说，"这不足以支持批准。"
该细胞疗法目前正由FDA重新审查，由Capricor成功的3期HOPE-3试验数据支持。预计将于8月22日前做出决定。
"公司在考虑使用外部研究时，应尽早并经常与监管机构沟通，就外部对照的可接受性、试验终点和拟议统计框架达成一致——理想情况下在关键研究启动前，"Neurvati Neurosciences和GRIN Therapeutics总裁兼首席执行官Bruce Leuchter告诉BioSpace。
Marbán认为Capricor已经这样做了。"我们对FDA的这一决定感到惊讶，"她当时在一份声明中表示，"我们一直在整个过程中遵循他们的指导。"
UniQure在2025年11月同样措手不及，透露FDA"不再同意"其2024年立场，即使用自然历史外部对照的1/2期研究可支持亨廷顿病基因治疗AMT-130的BLA。FDA现在要求的假手术对照3期研究仅为公司和亨廷顿病患者社区带来更多疑问。
Leuchter表示，外部对照在"作为稳健试验设计和全面证据生成的补充，而非替代"时最为成功。
但Biohaven在脊髓小脑共济失调的新药申请(NDA)中使用这种方法时遭遇失败，该申请于2025年11月被FDA拒绝。监管申请包同时包含一年安慰剂对照研究和三年真实世界证据研究，后者达到了主要和次要疗效终点。
根据Biohaven当时发布的新闻稿，FDA在完全回应函中引用了"可能固有于真实世界证据和外部对照研究的问题，包括潜在偏见、设计缺陷、缺乏预先规定和未测量的混杂因素"。
"我很想了解为什么这些公司和赞助商基于真实世界证据数据被拒绝，而看起来这是一条明确的前进道路，"Marbán在网络研讨会上表示。
Singh从监管者角度提供了观点。
"FDA可以在您创建外部对照或公司考虑外部对照时提供大量指导和反馈，但其最终可接受性直到审查过程完成才能确定，"她说，"所以FDA是否改变了立场[关于uniQure的AMT-130]，我认为还有待观察。"
GATC Health总裁Rahul Gupta在BioSpace网络研讨会上提出了类似观点。"监管灵活性是适当的这一点已经更加明确，"他说，"但不是对严格性的豁免。"
灵活性授予
当然，在过去一年中，FDA在使用外部对照方面至少表现出初步灵活性的其他案例也存在。
2025年8月，该机构告诉Rezolute，其主要候选药物（用于肿瘤高胰岛素血症引起的低血糖）不需要进行随机安慰剂对照试验。Rezolute首席执行官Nevan Charles Elam告诉BioSpace，旁观者曾质疑在这种适应症中进行随机研究的理由，"果然，FDA说，'猜怎么着？你们不需要。'"根据公司9月的公告，FDA表示Rezolute可以运行一项精简的开放标签研究，仅需16名肿瘤高胰岛素血症患者。
上个月，在一次B类会议中，FDA没有直接拒绝Rezolute在先天性高胰岛素血症中ersodetug的3期试验数据，该试验未能达到其主要和次要终点。相反，FDA同意低血糖事件减少这一未达成的终点可能部分受到行为因素的干扰。该机构鼓励Rezolute提交研究报告和分析数据集，以便机构进行自己的分析。
"一个部门说'如果我们得到数据集，我们会自己进行分析，因为我们很好奇'……我已经多年没见到这种情况了，"Elam表示。
FDA灵活性的另一个近期例子是最近批准Denali Therapeutics的Avlayah用于Hunter综合征。该批准基于1/2期开放标签试验，其中酶替代治疗使脑脊液中硫酸肝素水平降低91%，这是一种关键疾病标志物，据Denali的3月25日批准公告称，"很可能预测临床获益"。值得注意的是，REGENXBIO的Hunter综合征基因疗法上个月早些时候未能获得批准，FDA引用了多个问题点，包括公司使用外部对照，称其"与试验患者缺乏可比性"。
Gupta最终表示，"FDA一直表示，外部或自然历史对照可以支持批准，特别是在罕见疾病中，但只有当它们适合目的且足够可靠时。变化的是对它们是否真正达到这一标准的审查水平。"
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