摘要
家族性脑海绵状血管畸形（FCCM）是一种与KRIT1（CCM1）、CCM2和PDCD10（CCM3）致病变异相关的遗传性血管疾病。在这些基因中，PDCD10相关的FCCM被认为是最严重的亚型，其特征是早期发病、多发病灶、频繁的脑干受累以及颅内出血风险增加。脑干症状可能是最初的临床表现，但儿童期孤立性动眼神经麻痹较为罕见。
我们报告了一例17个月大的健康女童病例，该患儿发育里程碑正常，在9个月大时出现轻度右侧上睑下垂、斜视以及右眼内收和上视障碍。患者无癫痫或颅内出血家族史。头部CT显示脑白质多发钙化灶。磁敏感加权血管成像（SWAN）磁共振成像（MRI）显示脑内多发海绵状血管畸形（CCMs），一年后随访MRI显示新发病灶，包括脑桥受累。稳态快速成像技术（FIESTA）显示右侧动眼神经周围出现出血性改变，提示部分动眼神经麻痹与局部出血受累相关。基因分析发现存在一种新型PDCD10变异。
本病例表明PDCD10相关的FCCM可能在儿童期以孤立性颅神经病变作为首发症状，并随后出现快速的影像学进展。由于存在未来神经功能恶化的风险，需要进行仔细的纵向随访。
引言
脑海绵状血管畸形（CCMs）是由缺乏脑实质间隔的扩张毛细血管样血管组成的静脉畸形，可散发或家族性发生[1]。
这些血管通道由单层内皮细胞排列，缺乏成熟的血管壁结构。家族性脑海绵状血管畸形（FCCM）是一种与KRIT1（CCM1）、CCM2和PDCD10（CCM3）致病变异相关的常染色体显性遗传病[1]。这些基因参与维持内皮屏障完整性，其功能障碍会导致血管通透性增加和颅内出血[2]。FCCM患者通常会发展出多发病灶，可能表现为癫痫、头痛、局灶性神经功能缺损和颅内出血[1]。
在FCCM相关基因中，PDCD10相关的FCCM被认为是最具侵袭性的亚型，其特征是发病年龄小、病灶负荷大、病灶快速进展、脑干受累频繁以及颅内出血风险增加[3,4]。在一项基因型-表型队列研究中，26%的患者在10岁前出现症状，其中颅内出血是这些早期发病病例中常见的首发表现[5]。患者可能会出现早期颅内出血和严重的神经症状，需要仔细的长期随访[4]。因此，PDCD10变异的识别对于了解疾病严重程度和长期预后提供了重要的临床信息。
FCCM最初表现为动眼神经麻痹的情况相对少见，此前未有报道描述儿童期PDCD10相关的FCCM以孤立性动眼神经麻痹为表现。邻近脑干或动眼神经的海绵状血管畸形可能通过局灶性出血或神经压迫导致上睑下垂、斜视和眼球运动障碍[6]。
本文报告了一例17个月大的女童PDCD10相关FCCM病例，其在儿童期表现为部分动眼神经麻痹，并在连续磁共振成像（MRI）扫描中显示出快速的影像学进展。
病例报告
一名17个月大、发育里程碑正常的健康女童因9个月大时出现的轻度右侧上睑下垂、斜视和眼球运动受限而被转诊至眼科。患者无颅内出血或癫痫家族史。头部CT显示脑白质多发钙化灶（图1），患者被转诊至我科进行进一步评估。
神经系统检查发现轻度右侧上睑下垂、外斜视、右眼内收障碍和上视受限。未发现其他局灶性神经功能缺损，患者一般状况良好。血液检查未发现明显异常。磁敏感加权血管成像（SWAN）MRI显示脑实质内多发低信号病灶，符合多发脑海绵状血管畸形（CCMs）（图2）。
此外，稳态快速成像技术（FIESTA）显示右侧动眼神经周围出现出血性改变，提示部分动眼神经麻痹与局灶性血肿和神经压迫相关（图3）。
由于存在多发病灶，怀疑为FCCM。我们对三个CCM致病基因KRIT1（CCM1）、CCM2和PDCD10（CCM3）进行了靶向下一代测序。我们鉴定出一种新的PDCD10杂合致病性变异，NM_145860.2.506dup（p.Tyr170ValfsTer7）。该PDCD10变异NM_145860.2:c.506dup（p.Tyr170ValfsTer7）在gnomAD人群数据库中不存在，ClinVar或HGMD中也未见报道。因此，该变异被认为是新型的。这种移码变异预计会导致蛋白质提前截断和功能丧失。由于功能丧失是PDCD10相关FCCM已知的疾病机制，该变异被归类为致病性变异。未进行父母基因分析。
一年后进行的随访MRI显示原有病灶增大并出现多发新病灶，包括脑桥病灶（图4），表明影像学进展迅速。
在18个月的随访期间，上睑下垂、外斜视和眼球运动受限保持稳定，无明显改善或恶化。未观察到额外的颅神经病变、癫痫发作或发育倒退。额外的脊髓MRI未发现异常。由于未发生重大出血且神经症状保持稳定，无需手术干预。因此，患者采用保守治疗，进行连续的神经学和影像学随访。
已获得患者法定监护人的书面知情同意，同意参与本研究并发表临床数据和图像。
讨论
本文报告了一例罕见的儿童PDCD10相关FCCM病例，该病例以部分动眼神经麻痹作为首发表现。
PDCD10相关的FCCM被认为是最具侵袭性的亚型，与FCCM其他亚型相比，具有发病年龄小、病灶负荷大、病灶快速进展、脑干受累频繁以及颅内出血风险增加等特点[3,4]。先前研究表明，PDCD10功能障碍通过破坏内皮紧密连接和引起肌动蛋白细胞骨架异常来损害内皮屏障完整性，导致血管不稳定、出血倾向和病灶多发[2]。
我们的患者在CT上显示多发钙化病灶，在SWAN上显示多发低信号病灶，符合多发CCMs[7]。此外，连续MRI显示在一年内快速出现新发病灶，包括脑桥病灶。这种侵袭性影像学进展被认为与已知的PDCD10相关FCCM表型相符[3,4]。虽然先前的PDCD10队列研究强调早期症状性出血，但我们的患者表现为孤立性部分动眼神经麻痹而无重大颅内出血。这一表现扩展了PDCD10相关FCCM已知的临床谱，并表明局灶性颅神经病变可能是该疾病的早期表现。
动眼神经麻痹是FCCM的一种不常见表现，尤其是在儿童中。在本病例中，FIESTA成像显示右侧动眼神经周围出现出血性改变，提示局灶性血肿和神经压迫是部分动眼神经麻痹的机制。病变的局部性质可以解释动眼神经功能的选择性受累，导致上睑下垂、外斜视和眼球运动障碍而无完全性动眼神经麻痹。神经影像学未发现动脉瘤、肿瘤或炎性病变，使儿童动眼神经麻痹的其他常见原因不太可能。因此，即使在没有癫痫发作或重大颅内出血的情况下，脑干或颅神经受累可能代表PDCD10相关FCCM的重要早期表现[4]。临床医生还应意识到获得性动眼神经麻痹可能是CCM的神经表现。
本病例强调了对多发海绵状血管畸形儿科患者进行基因检测的临床重要性。即使没有家族史，识别PDCD10变异也可能提供有关疾病严重程度、出血风险和长期预后的有用信息[8,9]。由于FCCM以常染色体显性方式遗传，应考虑进行遗传咨询和对高风险家庭成员进行级联检测。尽管在本病例中尚未进行父母检测，但评估一级亲属可能有助于明确遗传模式并指导长期监测。在18个月的随访期间，尽管影像学进展，上睑下垂、外斜视和眼球运动受限在临床上保持稳定。由于随访期间未发生重大出血且神经症状保持稳定，因此选择了保守管理。当患者临床稳定时，我们目前每年进行一次MRI监测。如果发生症状性出血，将根据病变位置和手术可及性重新考虑手术干预。由于快速的影像学进展可能先于临床恶化，因此需要仔细的纵向神经影像学和神经学随访。
需要进一步积累儿童病例，以阐明以儿童期颅神经病变为表现的PDCD10相关FCCM的临床谱和自然史。本报告的一个局限性是未进行父母基因检测；因此，无法进行分离分析。
结论
本文报告了一例罕见的儿童PDCD10相关FCCM病例，该病例表现为部分动眼神经麻痹。PDCD10相关FCCM具有较高的颅内出血风险，并可能显示伴有脑干病变的快速影像学进展，需要密切随访。基因分析可能有助于评估疾病严重程度和长期预后。此外，临床医生应意识到获得性动眼神经麻痹可能是CCM的神经表现。
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