摘要
急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的儿童癌症，约10%的病例会出现中枢神经系统(CNS)并发症。本研究旨在分析儿科ALL患者中的脑血管并发症。我们对2014年至2023年间在波兰卢布林大学儿童医院接受治疗的144名儿科ALL患者进行了回顾性分析。使用PQStat软件进行统计分析。在这些患者中，12.5%(n=18)出现了脑血管并发症，男女分布均衡。中位年龄为6.3岁。大多数并发症(83.3%)发生在诱导治疗期间。最常见症状为癫痫发作(50%)，其次是意识障碍(39%)。磁共振成像(MRI)在44.4%的受影响患者中检测到缺血性并发症。未发现风险分组、诊断参数或性别与中枢神经系统并发症之间存在显著相关性。中枢神经系统并发症，特别是癫痫发作和缺血事件，在儿科ALL患者中较为常见，主要发生在诱导治疗期间。MRI在早期检测中起着关键作用。需要进一步开展多中心研究以改善管理和减少治疗相关的神经毒性。
引言
白血病是最常见的儿童癌症，占全球癌症病例的28.8%。在ALL治疗过程中出现的中枢神经系统(CNS)并发症约占回顾性队列研究中患者总数的10%。这些并发症大多出现在前6个月内，37%至56.5%发生在诱导治疗阶段，可能由白血病本身和/或癌症治疗引起，包括化疗。最近的研究报告称，10岁及以上年龄、高风险表型、T细胞ALL和中枢神经系统白血病与较高的中枢神经系统毒性风险相关。根据现有文献，儿童在ALL治疗期间或治疗后不久出现的最常见中枢神经系统症状包括癫痫发作、意识障碍、持续性头痛、偏瘫、幻觉和视力障碍。这些疾病的最常见原因包括可逆性后部脑病综合征(PRES)、甲氨蝶呤相关卒中样综合征(SLS)、脑静脉窦血栓形成、其他毒性脑白质病(LE)、中枢神经系统出血(包括卒中)以及神经感染。
已知在ALL中引起中枢神经系统并发症和毒性的化疗药物包括甲氨蝶呤(MTX)、糖皮质激素、长春新碱、L-天冬酰胺酶(L-ASP)和阿糖胞苷。甲氨蝶呤衍生的神经毒性发生在3-7%的儿科ALL患者中。甲氨蝶呤代谢物已知会抑制核糖核苷5-氨基咪唑-4-甲酰胺甲酰转移酶(ATIC)，从而促进腺苷释放，腺苷通过与腺苷受体结合，改变中枢神经系统的神经元反应。与糖皮质激素使用相关的最常报告的中枢神经系统并发症包括精神和认知障碍。
约20%的患者会出现抑郁、躁狂和精神病，需要药物治疗，75%的患者报告有精神症状，在停止治疗后会消失。长春新碱使用引起的神经毒性后果发生率由于研究群体的差异而无法精确确定。长春新碱治疗最显著的副作用是神经毒性，主要是周围神经病变。根据多项研究，高达33%的儿童在L-ASP治疗期间会出现中枢神经系统疾病。L-ASP神经毒性的机制源于天冬氨酸和谷氨酰胺分解为天冬氨酸和谷氨酸以及氨水平升高。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度刺激可导致中枢神经系统神经元死亡。值得注意的是，由阿糖胞苷引起的严重中枢神经系统不良事件(如嗜睡、意识模糊，更不常见的是癫痫发作、脑功能障碍和急性小脑综合征)的发生率约为所有患者的12%，这可能是由于小脑浦肯野细胞广泛丢失所致。
本研究的目标是分析2014年至2023年间在波兰卢布林大学儿童医院儿科血液学、肿瘤学和移植科住院接受抗肿瘤治疗的ALL儿童患者所发生的脑血管并发症的原因、数量和类型。
典型病例
一名4岁女孩，被分配到标准风险组的前B-ALL常见型(+)，在化疗诱导阶段发展为PRES综合征。按照当前方案治疗，患者接受了长春新碱、柔红霉素、聚乙二醇化L-天冬酰胺酶(PEG-ASP)、甲氨蝶呤和泼尼松。治疗第28天，女孩出现癫痫发作，左侧嘴角附近面部肌肉痉挛，眼睛转动且瞳孔散大，对光无反应。实验室检测结果显示贫血(HGB 9 g/dl，参考范围11.5-15.5 g/dl)和血小板减少症(26 × 10³/µL，正常值：140-410 × 10³/µL)。此外，检测到降钙素原水平升高至1.11 ng/mL(正常：< 0.5 ng/mL)和C反应蛋白(CRP)水平为6.71 mg/dL(参考范围0-0.5 mg/dL)。凝血功能检查发现以下异常：
PT 26秒(正常：12-16秒)，ATIII 68%(参考范围75-150%)，D-二聚体959 ng/ml(正常< 500 ng/ml)。影像学检查报告显示PRES综合征特征(图1和图2)。脑脊液检查显示细胞增多(25个/ul)。神经系统检查显示颈部强直，腱反射减弱，上下肢肌张力降低。脑电图(EEG)检查显示异常记录，背景为显著减慢、显示失组织特征的基线δ-θ波(2-4-7 Hz至80-150 uV)，伴有全身性阵发性、有时加剧的慢δ-θ波(2-4 Hz至200-250 uV)。患者通过手势交流，报告头痛，有呕吐反射和恶心。治疗包括地西泮、甘露醇和氨氯地平。此外，该女孩还出现严重的骨髓增生不良、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、毒性肝损伤、多发性神经病和口腔黏膜炎，因此需要广谱抗生素治疗、输血、肠外营养和康复治疗。抗癌治疗中断持续24天。目前，患者在血液科医生、心脏病专家、肾病专家、神经科医生和语言治疗师的持续护理下，原因是心律失常、高血压、癫痫和言语障碍。患者未显示任何血液肿瘤学变化，仍处于肿瘤学缓解期。
图1 左侧。主要在顶枕部(主要是左侧)和颞部(主要是右侧)区域，以及部分丘脑中，皮质/皮质下区域在弥散加权成像(DWI)和T2加权图像上显示信号增高。根据临床表现，病变影像学表现提示PRES病程变化。B. 随访检查：所述病变部分消退。右侧顶叶中出现一个约4毫米直径的小信号区域，在先前检查中未见。
图2 脑部CT。左侧侧脑室体部和后角内白质内见低密度区域。小脑半球密度轻微升高。脑室系统对称性轻度扩张。前角宽度8-9毫米。
研究结果
关于患有ALL和脑血管并发症儿童的临床信息总结在表1中。患者的实验室检查结果总结在表2中。2014年至2023年(10年)期间，144名患有ALL的年轻患者在波兰卢布林大学儿童医院儿科血液学、肿瘤学和移植科住院，其中12.5%(n=18名患者)在治疗期间出现脑血管毒性。58.8%的患者接受AIEOP 2017方案治疗，41.2%接受ALLIC 2009方案治疗。所有患者在症状首次出现时均住院。脑血管并发症在女孩和男孩中分布均匀。在我们的分析中，没有患者在整个治疗过程中发生超过一次神经事件。患者的平均年龄为7.1岁，中位数为6.3岁，年龄范围从0.6至15.3岁。半数患者的年龄在2.9至10.8岁之间。有5例(占该组的29%)发现遗传异常，其中4名患者有ETV6::RUNX1，1名患者有KMT2A::AFF1。1例(占研究组的5.88%)有囊性肾病家族史，患者的姐妹患有此病。44%的受试者患有慢性疾病，包括抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)和轻度智力障碍(各2例)，以及癫痫、视力障碍和共济失调-毛细血管扩张综合征(各1例)。在存在的慢性疾病中，未发现与中枢神经系统(CNS)相关的疾病或高凝状态。
B-ALL病例占研究组的61.11%(n=11)，T-ALL患者占38.59%(n=7)。根据AIEOP-BFM ALL 2017 POLAND方案，患者基于诱导治疗早期反应和高风险遗传异常的存在被分为标准风险(SR)、中等风险(IR)或高风险(HR)组。在我们的队列中，SR组占患者的27.78%，IR组占22.22%，HR组占38.89%。剩余11.11%的患者在中枢神经系统受累发生时未被分配到风险组。大多数并发症(83.33%)发生在治疗诱导期。最常见的症状是癫痫发作，发生在一半的患者中。其他症状包括意识障碍(39%的受试者)、瘀点(22%)、肢体震颤(11%)、头痛(11%)、呕吐(6%)和恶心(6%)。在6名(33.33%)患者中，观察到炎症标志物(C反应蛋白和降钙素原)升高。3名患者的蛋白C水平升高，浓度分别为77 mg/L、82 mg/L和90 mg/L。在44.44%的患者中，MRI最常观察到缺血性病变；在代表40%患者的组中，头部CT发现病变，20%没有病变。影像学检查结果如表1所示。实验室检查结果如表2所示。
在代表11.11%(n=2)的患者组中，颈动脉血管超声发现变化，在55.56%(n=10)的患者中未发现变化。治疗中断时间平均为14.0天，中位数为18.5天，范围从0至30天。未发现性别与个别症状存在显著(p < 0.05)关联。风险分组与个别症状发生之间也未观察到显著(p < 0.05)关联。
风险分组与影像学变化之间未发现显著(p < 0.05)关联。诊断与个别症状发生之间也未发现显著(p < 0.05)关联。
讨论
急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗期间的脑血管并发症构成了重大的临床挑战，通常需要修改化疗方案，这可能直接影响患者预后。在我们为期10年的回顾性分析中，12.5%的儿科ALL患者表现出脑血管受累的临床体征，这一数据与报告的3-18.4%的发生率范围一致。这些并发症通常需要中断或改变治疗，突显了平衡毒性管理和保持治疗效果的适应性策略的必要性。这些并发症的临床相关性源于其可能破坏治愈性治疗的潜在能力。
尽管血脑屏障具有保护作用，白血病细胞仍可通过在微血管分支点积聚而侵入中枢神经系统(CNS)，导致脑血管病变。这一病理生理机制是ALL治疗期间观察到的许多神经后遗症的基础。甲氨蝶呤诱导的脑白质病——一种记录良好的神经毒性效应——可能需要替换为鞘内注射阿糖胞苷，以在维持抗白血病效果的同时限制中枢神经系统损伤。可逆性后部脑病综合征(PRES)，通常与甲氨蝶呤、L-天冬酰胺酶、长春新碱和皮质类固醇等药物相关，可能矛盾地需要重新引入皮质类固醇来控制血管源性水肿及相关神经症状。
与L-天冬酰胺酶相关的脑血栓——根据不同研究报道发生率为2.1-15%——提出了特殊的治疗困境。尽管血栓形成通常需要暂时停止天冬酰胺酶，但停止使用该药物与更差的预后相关，特别是在青少年和年轻成人(AYA)中。在这种情况下，使用替代制剂(如欧文氏菌来源的天冬酰胺酶)提供了一种可行的方法，允许继续治疗而不损害疗效。这些例子突显了在管理毒性的同时保持剂量强度以优化生存率的重要性。
在我们的队列中，糖皮质激素、长春新碱和甲氨蝶呤是与中枢神经系统毒性最常相关的化疗药物，与先前文献一致。甲氨蝶呤毒性通常表现为类似卒中的症状，如偏瘫或意识改变，通常在给药后13天内出现。长春新碱以诱导周围、自主和偶尔中枢神经系统的神经病变而闻名，可能需要降低剂量，这可能会影响治疗的连续性和生活质量。遗憾的是，目前尚未确定长春新碱诱导神经病变的可靠临床预测因子。
L-天冬酰胺酶相关中枢神经系统并发症以多种形式表现，包括脑出血(2.1%)、血栓形成(15%)和血栓栓塞事件(4.2%)。窦血栓形成最常在缓解诱导期间发生，尽管可能在后期治疗阶段出现。延长的癫痫发作也被记录为天冬酰胺酶相关脑并发症的首发症状。PRES在ALL患者(55%)中比在急性髓系白血病(AML)患者(9%)中更常见，通常以癫痫发作和意识状态改变为特征。这些表现突显了在治疗高风险阶段进行警惕性神经监测的重要性。
急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗患者的脑血管并发症源于癌症相关高凝状态、治疗诱导的血管损伤和血液学异常(如高白细胞血症和血小板减少症)的复杂相互作用。急性管理包括快速纠正血液学参数，包括血小板输注和凝血因子替代，以降低出血和缺血事件的风险。然而，由于血小板减少患者固有的出血风险，必须谨慎使用抗凝或抗血小板治疗。
监测微小残留病(MRD)不仅对复发风险评估至关重要，而且对指导治疗强度也很重要。持续存在的MRD通常需要强化化疗，这可能会延长暴露于神经毒性和血管毒性药物的时间，从而间接增加脑血管风险。因此，旨在快速清除MRD的策略可能通过缩短强化治疗持续时间来减少脑血管并发症。
放射治疗的进展，如调强放射治疗(IMRT)，允许精确定位白血病部位，同时保护健康的脑组织和血管，从而减轻晚期放射诱导的血管病变，其特征是内皮损伤和加速动脉粥样硬化。此外，造血干细胞移植(HSCT)和造血生长因子(HGFs)影响内皮功能和血细胞计数，可能增加脑血管风险，这需要在移植期间和之后进行警惕的神经监测。
有潜力探索内皮保护剂和优化合并症管理以维持ALL患者的血管健康。药物基因组学分析可能进一步实现个性化治疗调整，以最小化神经毒性。结合血液学监测、MRD指导治疗、先进放射治疗技术和神经保护策略的综合多学科方法对于改善有脑血管并发症风险的ALL患者的预后和生活质量至关重要。
尽管计算机断层扫描(CT)由于其可及性而仍然是首选的影像学检查方法，但其敏感性有限，可能会漏掉高达75%的出血——这证明了磁共振成像(MRI)在检测缺血性变化和细微病变方面的优越性。年龄是一个已知的风险调节因素，10岁以上的儿童更容易受到中枢神经系统毒性的侵害。然而，值得注意的是，我们研究中72.2%的受影响患者年龄在10岁以下。B细胞ALL(B-ALL)占主导地位(61.11%)，与一些先前报道相反。尽管确定了ETV6::RUNX1融合等遗传改变，但未观察到与增加中枢神经系统毒性明确相关的特定突变。
约80%的急性中枢神经系统并发症通过适当干预可解决，但死亡率仍约为15%。幸存者可能会经历长期的神经认知缺陷，包括处理速度降低和注意力受损，这些被认为与尾状核体积减少相关。这些发现支持在整个治疗过程中需要早期和持续的神经心理学评估。
本研究有几个局限性，包括其回顾性、单中心设计和相对较小的样本量，这可能限制研究结果的普遍适用性。此外，中枢神经系统并发症通常非特异性的临床表现需要强烈依赖神经影像学进行诊断。未来需要进行纳入标准化影像学协议和生物标志物评估的多中心前瞻性研究，以更好地分层风险并完善治疗策略。
总之，ALL治疗期间的脑血管并发症显著影响治疗继续和总体预后。及时识别和多学科管理至关重要。治疗适应——如在脑白质病情况下用阿糖胞苷替代鞘内注射甲氨蝶呤，在PRES管理中重新引入皮质类固醇，以及在血栓事件中使用替代天冬酰胺酶制剂——可以有效减轻毒性，同时保持治疗效果。血液科医生、神经科医生和放射科医生之间的密切合作对于优化护理和改善患者预后至关重要。
方法
本研究作为回顾性单中心研究进行。研究组包括0至18岁在波兰卢布林大学儿童医院儿科血液学、肿瘤学和移植科住院的急性淋巴细胞白血病患者。由于研究的回顾性性质，卢布林医科大学生物伦理委员会(KE-0254/208/10/2022)免除了知情同意要求。使用统计1.8.4.152 PQStat软件包版本进行统计分析。通过皮尔逊线性相关系数和斯皮尔曼单调相关系数估计生化参数与性别之间的相关系数。使用费舍尔精确检验分析性别与症状之间的关系。使用费舍尔精确检验分析风险组与症状和影像学变化之间的关联。同样，使用费舍尔精确检验分析诊断与症状和治疗方案之间的关联。类似地，使用费舍尔精确检验分析治疗方案与症状和影像学变化之间的关联。检验概率p < 0.05被认为具有显著性，并在p < 0.01时被认为高度显著。
本研究获得了卢布林医科大学生物伦理委员会KE-0254/208/10/2022的批准。在本研究中，应用的诊断方法符合波兰儿科肿瘤学和血液学协会推荐的儿童急性淋巴细胞白血病诊断管理的当前波兰标准。遗传诊断主要依赖于常规细胞遗传学分析，这使得能够检测染色体异常。此外，还采用了聚合酶链反应(PCR)和荧光原位杂交(FISH)等分子技术来识别与预后和治疗决策相关的特征性易位和遗传突变。所有检测均按照国家指南进行，以确保结果的一致性、可靠性和适当的临床解释。
数据可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在本已发表的文章中。支持本文结论的数据集可在文章中获得。无额外数据可用。如有需要进一步澄清或原始数据，通讯作者可在合理要求下提供。
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