摘要
总结
背景与目的：微量营养素异常在患有癌症的儿童和年轻人(CYP)中很常见，但其临床意义尚不明确。本系统性回顾和荟萃分析考察了CYP在接受癌症治疗过程中微量营养素异常的普遍性及其与治疗并发症和预后指标结果的关联。方法：我们检索了PubMed、EMBASE和Cochrane Library（建库至2025年4月）中评估CYP（0-21岁）癌症患者血液微量营养素状态的研究。主要结局为与治疗相关的毒性；次要结局为包括总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)在内的预后指标结果。两名评审员进行筛选、数据提取和偏倚风险评估(JBI)。对于报告相似结局的≥2项研究，采用随机效应荟萃分析合并相对风险(RR)、比值比(OR)或风险比(HR)及95%置信区间。结果：共纳入涉及1,229名CYP的10项研究。微量营养素异常很常见：叶酸缺乏率为10%至56%，硒缺乏率为20%至58%，锌缺乏率为30%至70%，且几种微量营养素在治疗过程中水平下降。叶酸水平较低与毒性关联最强，发热性中性粒细胞减少症(RR 2.22)、中性粒细胞减少症(RR 2.30)和血小板减少症(RR 2.80)的风险显著增加。硒水平较低在单项研究中与生存率较差相关，且始终与更多治疗并发症相关，尽管合并的EFS估计值在统计学上无显著性。锌、维生素B12和铜与EFS无显著的合并关联，维生素A、C、E和镁的证据有限或不一致。结论：微量营养素异常，特别是叶酸、硒和锌水平低，在接受癌症治疗的CYP中很普遍，其中叶酸与治疗并发症的关联最为一致。这支持了常规监测的必要性；然而，还需要大规模的国际多中心基于人群的研究和国际机制研究。
1. 背景
儿童癌症在高收入国家(HIC)中仍是儿童和年轻人(CYP)最常见的疾病相关死亡原因[1]。然而，在过去40年中，总体5年生存率已翻倍至80%以上[1]。这种改善归功于更先进、有针对性的强化治疗、标准化的支持性护理、更先进的诊断技术以及医学临床试验的成功，再加上对患者护理采取更全面的方法[2,3]。因此，除了生存率外，关注点还集中在减少治疗期间和之后的治疗相关后遗症[4,5,6]。儿童癌症相关营养不良及其对临床结果的影响，包括发病率[7]、死亡率[8,9,10]、早期复发[11]和治疗期间的并发症数量[4,12]，在HIC中已被长期认识[4,5,8,13]，在低收入和中等收入国家(LMIC)中则更为重要[6]。然而，大多数研究集中在人体测量学、线性生长和身体成分上以评估营养状态，而维生素和微量元素状态及其与临床结果的潜在关联则很少受到关注[14,15,16,17,18,19]。
营养不良，定义为"一种营养状态，其中能量、蛋白质和其他营养素的缺乏、过量或不平衡导致组织、身体大小、组成和功能以及临床结果可测量的不良影响"[21]，是多因素的，对于患病儿童没有单一的"金标准"评估方法[4]。据报道，在接受治疗的癌症CYP中，微量营养素异常发生率高达96%[20]，即使达到了推荐摄入量[20]。微量营养素包括维生素、矿物质和微量元素，对代谢、抗氧化、调节和器官功能至关重要[22]。缺乏症状通常被治疗相关毒性所掩盖[20]，这也会加剧毒性[15,17]。此外，缺乏可能源于口腔干燥、粘膜炎、恶心和呕吐，或由化疗或放疗引起的器官毒性。因此，表型营养状态可能会掩盖微量营养素紊乱，使即使是营养充足或营养过度的患者也面临缺乏或过量的风险。
尽管微量营养素状态对健康的重要性，但评估微量营养素对临床结果和治疗并发症影响的系统性回顾却很少。据我们所知，有三项系统性回顾评估了接受癌症治疗的儿童中的维生素D[23,24,25]，重点关注维生素D状态和导致维生素D缺乏的因素[23]、与临床结果的关联[24]以及补充建议[25]。然而，尚未进行评估整体微量营养素状态（除维生素D外）及其与临床结果关联的系统性回顾。因此，本系统性回顾将评估观察性和干预性研究的证据，考察(i)微量营养素状态；维生素(A、E、K、C和B族复合物，如B12或叶酸)和矿物质(锌、硒、铜和镁)；(ii)微量营养素状态与治疗并发症和预后指标结果的关联；以及(iii)微量营养素对微量营养素状态和相关健康结果的影响（例如治疗并发症、总生存期(OS)、无事件生存期(EFS)），在CYP接受癌症治疗过程中。
2. 方法
已制定研究方案并在PROSPERO注册（注册ID：CRD42025646467）。本回顾遵循系统性回顾和荟萃分析的首选报告项目(PRI
2.1 研究结局
2.1.1 主要结局
治疗并发症：感染、腹泻、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、疲劳、腹部并发症、出血、肾功能、肝功能、胰腺炎、心力衰竭、骨骼健康、血栓形成、癫痫、发热性中性粒细胞减少症、粘膜炎、内分泌。
2.1.2 次要结局
预后指标结果包括总生存期(OS)、无事件生存期(EFS)、事件、复发、进入姑息治疗和缓解。不同结果测量的定义基于标准肿瘤学终点分类[27]，总结见表1。
微量营养素状态包括矿物质(锌、硒、铜、镁、铁)和维生素(A、C、E、K和B族复合物：硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、叶酸和B12/钴胺素)。
癌症治疗期间微量营养素异常的发生率(如缺乏、水平降低或升高或毒性)。
2.1.3 纳入标准
纳入标准为：年龄不超过21岁、根据儿童癌症国际分类第三版(ICCC-3)[28]诊断为癌症并正在接受治疗的CYP研究。符合条件的研究评估了通过生物标志物测量的微量营养素状态，包括维生素和矿物质。对研究设计、发表日期、地理位置或语言无限制。排除标准为：涉及成人人群或没有CYP单独数据的混合样本、仅专注于手术治疗或未评估微量营养素状态的研究。仅报告微量营养素摄入和/或补充而未测量状态的研究也被排除。病例报告、社论、叙述性综述和会议摘要也被排除。
2.1.4 搜索策略和研究选择
在PubMed、EMBASE和Cochrane Library中进行了全面搜索，以识别评估癌症CYP治疗中微量营养素状态与临床结果关联的研究。搜索策略结合了与儿科癌症(如白血病、神经母细胞瘤、肉瘤)、微量营养素状态(如维生素A、C、E、B族复合物以及锌、硒、铜和镁的缺乏或毒性)和临床结果(如生存率、治疗效果、疾病进展和副作用)相关的关键词和MeSH术语。一名评审员(H.A.S.)进行了初始重复项删除，随后两名评审员(H.A.S.和N.M.O.)使用Rayyan(
2.1.5 数据提取和管理
在5%的纳入研究上进行试点数据提取，以完善提取表格。两名评审员(H.A.S.和R.L.)使用基于预定义纳入标准的最终表格独立筛选标题、摘要和全文。分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员(R.R.I.)提供意见。还筛选了纳入研究的参考文献列表以确定额外的合格研究。从每项研究中提取了关键信息，包括出版细节、人群特征以及相关的方法学和结果数据。
2.1.6 质量评估和综合方法
使用Joanna Briggs研究所(JBI)批判性评估工具[29]评估了纳入的观察性研究的方法学质量和偏倚风险，适用于每种研究设计。JBI工具提供了评估观察性研究的综合框架，涵盖参与者选择、纳入和排除标准的清晰度、测量技术的有效性和可靠性、结果评估、统计分析以及对混杂因素的控制等关键领域。两名评审员(H.A.S.和R.L.)独立评估每项研究，给予"低"、"中等"或"高"风险的偏倚评级。"低风险"表示完全符合JBI标准，"中等风险"反映了一些方法学问题但无显著偏倚，"高风险"则是在识别出主要方法学问题时给出。分歧通过讨论或与第三名评审员(R.R.I.)协商解决。数据综合包括遵循SWiM(无荟萃分析的综合)指南[30]的叙述性总结，并在适当情况下使用Stata统计软件进行荟萃分析。
2.1.7 荟萃分析
在数据足够的情况下进行了荟萃分析。这些包括叶酸缺乏与治疗并发症以及锌缺乏与EFS的关联。根据研究报告，合并效应估计值计算为比值比(OR)、相对风险(RR)或风险比(HR)及95%置信区间(CI)。统计分析在Stata® 18.0标准版中进行。必要时使用MedCalc®将OR转换为RR。标准化均值差(SMD)用于连续结果。使用I²统计量评估异质性，I² < 50%时应用固定效应模型，I² ≥ 50%时应用随机效应模型。对于高异质性且≥3项研究的分析，计划进行95%预测区间。为使某些结果能够进行荟萃分析，我们联系了一项纳入研究的通讯作者以获取合并效应估计所需的未发表数据。该作者提供了所需的汇总统计，使该研究能够纳入相关荟萃分析。
3. 结果
3.1 研究选择、特征和偏倚风险
10项研究[31-40]符合纳入标准：8项为前瞻性队列研究，2项为横断面研究。PRISMA流程图(图1)总结了选择过程。纳入研究的特征见表2。10项纳入研究评估了1,229名接受癌症治疗的CYP，样本量范围为34-535，平均每个研究123名参与者。研究在印度(n=3)、英国(n=2)、南非(n=1)、中国(n=1)和土耳其(n=1)进行。参与者癌症类型各异，最常见的是急性淋巴细胞白血病(ALL)(n=10；100%)、实体恶性肿瘤(n=5；50%)和ICCC-3(n=2；20%)。年龄范围为1个月至18岁，大多数参与者为男性(56-72%)。5项研究在分析中考虑了相关混杂因素(年龄、性别、诊断、治疗、营养状态和炎症)[35,37-40]。没有符合条件的研究检查维生素K状态与治疗并发症或预后指标结果的关联，也没有干预性研究。
在10项纳入研究中，6项被评为低风险，2项中等风险，2项高风险(图2)。
3.2 微量营养素与治疗并发症及预后指标结果的关联
敏感性分析，包括固定效应与随机效应模型比较、留一法影响分析、异质性评估以及OR转RR转换效果的评估，表明合并估计值稳健。单项研究均未显著改变效应估计值的大小或方向。由于研究数量不足(<3项研究/每项荟萃分析)，计划的95%预测区间无法进行。
3.3 维生素A
3项研究调查了治疗并发症[31,38,40]。一项研究[40]报告维生素A水平较高与3个月(β=0.9，p=0.003)和12个月(β=0.6，p=0.05)时更多并发症相关。另一项研究[31]发现缺乏患者的发热性中性粒细胞减少症发生率高于充足患者(79%对52%，p=0.053)，而第三项研究[38]发现维生素A水平在感染状态(p=0.690)或化疗方案(p=0.324)方面均无差异。3项研究[31,38,40]评估了白血病或异质性儿童癌症CYP的预后指标结果，发现维生素A与EFS无显著关联(OR=1.292，p=0.641)[40]，缺乏组与充足组的长期生存率相似(57%对63%，p=0.7)[31]，当数据按缓解(p=0.888)、风险组(p=0.392)或治疗方案(p=0.324)分层时，组间无差异。
3.4 维生素B12
5项研究检查了白血病或异质性癌症CYP的维生素B12状态[34,36-38,40]。4项研究评估了治疗并发症，发现与发热性中性粒细胞减少症、粘膜炎、白质脑病或感染无关联[34,36,37,40]。2项研究发现与EFS或OS无显著关联[37,40]，而另一项研究[38]报告缓解CYP的B12水平低于未缓解CYP(p=0.003)。
3.7 叶酸
7项研究评估了癌症CYP的叶酸状态[33,34,36-39]。6项研究检查了叶酸状态与广泛治疗相关并发症的关系[32,33,34,36,38,39]。与健康状态相比，叶酸水平较低与以下并发症相关：发热性中性粒细胞减少症[32,33,39]、中性粒细胞减少症和重度中性粒细胞减少症[32,33]、血小板减少症[32,33]、内分泌和肝功能障碍[40]、化疗剂量减少[33]、红细胞和血小板输注增加[32]、甲氨蝶呤引起的白质脑病[36]以及败血症相关死亡[32]。值得注意的是，Köse等[34]发现叶酸水平较低与发热性中性粒细胞减少症或粘膜炎无关联，但报告叶酸缺乏患者的发热发作时间更长(p=0.015)，血液学恢复无差异。对于预后指标结果，3项研究发现与生存无关联，分析为EFS与事件；(HR=0.98，p=0.935)[37]，(OR=0.159，p=0.508)[39]，OS(HR=1.11，p=0.781)[37]以及组间叶酸水平差异(p>0.05)[38]。
3.10 硒
2项研究评估了癌症CYP的硒状态[37,40]。关于治疗并发症，较低的硒水平与诊断时(β=-1.2，p=0.04)、3个月(β=-3.9，p<0.001)和12个月(β=-2.3，p=0.02)时并发症数量较多相关。对于生存结果，较低的硒水平始终与预后较差相关。硒减少在单变量和调整分析中均与EFS降低相关(OR=0.02，p=0.04)[40]，第二项研究[37]同样报告EFS较差(HR=1.56，p=0.038)和OS(HR=1.65，p=0.040)，特别是在血液系统恶性肿瘤中。
3.11 锌
3项研究检查了锌状态与生存结果和治疗并发症的关联[35,37,40]。关于治疗并发症，发现不一致：较低的锌水平与诊断时并发症总数呈弱相关(β=0.07，p=0.06)[40]，锌缺乏与健康水平相比腹泻发生率较高(38%对8%，p=0.039)[35]，另一项研究发现与感染相关死亡无统计学显著关联[37]。对于生存结果，锌状态显示有限关联。EFS未观察到关联(OR=0.90，p=0.33)[40]，而锌缺乏与OS降低相关(HR=1.31，p=0.04)[37]。
3.12 微量营养素与治疗并发症及EFS关联的荟萃分析
进行了一项荟萃分析，以检查叶酸缺乏与四种治疗相关并发症（发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和肝炎）的关联。叶酸缺乏与发热性中性粒细胞减少症风险增加显著相关(RR=2.22，95%CI：1.60-3.08)、中性粒细胞减少症(RR=2.30，95%CI：1.13-2.97)和血小板减少症(RR=2.80，95%CI：1.57-4.07)，未观察到异质性(I²=0%)。叶酸缺乏与肝炎之间未发现显著关联(RR=1.07，95%CI：0.59-1.93)。
进行了总计四项荟萃分析，使用两项研究[37,40]的数据评估维生素B12、锌、硒和铜低水平与EFS的关联。合并结果均未显示统计学显著关联。维生素B12低水平与EFS无关联(HR=1.06，95%CI：0.84-1.33)，未观察到异质性(I²=0.0%，p=0.550)。同样，锌低水平与EFS呈非显著关联(HR=1.11，95%CI：0.90-1.37)，但具有低至中度异质性(I²=32.6%，p=0.223)。对于硒，尽管单项研究报告显著关联，但合并估计值显示与EFS无显著关联(HR=0.97，95%CI：0.27-3.53)，并观察到实质性异质性(I²=63.3%，p=0.099)，表明研究间不一致。由于研究数量不足(<3项研究)，未进行95%预测区间。铜低水平也显示与EFS无关联(HR=1.10，95%CI：0.94-1.28)，无异质性(I²=0.0%，p=0.375)。
4. 讨论
4.1 儿童癌症中的微量营养素状态
在纳入的研究中，关键微量营养素（特别是叶酸、锌和硒）的缺乏（如作者报告的，可能是微量营养素异常）在癌症CYP中很普遍，通常在治疗过程中频率增加。例如，硒缺乏（可能为低硒）从诊断时的4.5%上升到12个月后的17%[40]，叶酸缺乏在某些队列中高达55.8%[32]。锌缺乏也很普遍，诊断时高达46%[35]。然而，报告的患病率在研究间差异很大，可能由于截断值、评估时间和未能考虑混杂因素（特别是炎症）的差异，炎症可能会扭曲血清微量营养素浓度。
4.2 微量营养素状态与治疗并发症的关联
与生存结果相比，微量营养素状态与癌症CYP治疗并发症的关联更为一致且临床明显。在所有回顾的微量营养素中，叶酸缺乏表现出最稳健且临床相关的关联。荟萃分析显示，叶酸缺乏患者的发热性中性粒细胞减少症(RR=2.22)、中性粒细胞减少症(RR=1.83)和血小板减少症(RR=2.29)风险显著增加。
低硒也被确定为总体治疗并发症的重要预测因子[40]。即使在调整混杂因素（如年龄、性别、体重指数、诊断、治疗强度、炎症）后，较低的硒水平始终与多个时间点的并发症增加相关，表明其在治疗耐受性中可能具有独立作用。
4.3 微量营养素状态与预后指标结果的关联
将微量营养素状态与癌症CYP总体预后结果联系起来的证据仍然有限。对于微量营养素（镁、维生素A、C和E），大多数研究发现与临床结果无显著关联，且发现不一致。我们的荟萃分析显示，维生素B12、锌、硒和铜缺乏不影响EFS。
4.4 优势和局限性
本系统性回顾有几个优势。它是首个系统性综合接受治疗的癌症CYP中微量营养素状态与临床结果关联的全球证据。在多个数据库中进行全面搜索策略，无日期或语言限制，最小化了选择偏倚。在数据允许的情况下进行了荟萃分析，为关键关联提供合并估计值。使用经过验证的偏倚风险工具（JBI）并遵循PRISMA指南，提高了透明度和可重复性。
必须承认的重要局限性。尽管研究设计大致相似，但微量营养素评估方法、结果定义和统计分析存在相当大的异质性，使直接比较复杂化。合格研究数量较少，荟萃分析只能对少数结果进行——通常仅基于两到三项研究——降低了统计效力和对合并估计值的信心。所有纳入研究均为观察性研究，限制了确立因果关系的能力，且一些研究未充分调整关键混杂因素，如炎症。
4.5 未来研究和临床实践建议
未来研究应呈现具有完整效应估计值的显著和非显著关联。建议采用前瞻性设计，微量营养素状态和结果在治疗期间多个定义时间点密切测量，而不仅依赖基线值。
临床医生应将微量营养素状态监测作为癌症治疗期间支持性护理的一部分，特别关注整个营养状态谱系中的叶酸和硒。尽管证据仍然有限，但这些微量营养素的缺乏始终与不良结果相关。在获得干预性研究的更强证据之前，应根据当地临床方案或指南（如果可用）纠正缺乏。
5. 结论
本系统性回顾和荟萃分析显示，微量营养素异常在癌症CYP中很常见，叶酸、硒和锌经常较低，且通常在治疗过程中下降。叶酸缺乏与治疗相关并发症的关联最强。其他微量营养素的证据有限且不一致。总体而言，这些发现强调了在治疗期间监测叶酸和硒的重要性，并强调了需要更大规模、标准化的纵向研究、国际队列、机制研究，最终需要随机对照试验来确定因果关系，并为临床实践中的循证营养护理提供信息。
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