基于结构发现的Ku3多肽。Ku3多肽（橙色）与EndoG（青色）结合的预测对接复合物。图片来源：《自然通讯》（2026）。DOI: 10.1038/s41467-026-72034-2
由于有效疗法的出现，越来越多的人能够长期带癌生存或在癌症治疗后长期存活。因此，受到治疗长期影响的患者数量也在增加。继发性白血病尤为严重。当化疗或放疗引起的细胞应激在基因组特定区域触发DNA断裂时，就可能发展为继发性白血病。如果这些断裂被人体自身的修复机制错误修复，可能会发生有害的基因重排，从而促进白血病的发展。
"所谓的MLL或KMT2A基因的一个小区域特别容易发生DNA断裂。人们已知这些损伤在婴儿白血病和继发性白血病中经常发生在这个区域。"乌尔姆大学医院妇科肿瘤科主任莉萨·维斯米勒教授解释道。多年来，她一直在研究这个仅包含约400个碱基对的DNA片段。
她领导了一项近期研究，成功识别出一种对抗此类基因组改变的天然保护机制：一种多肽——即小的蛋白质构建模块——可以特异性抑制有问题的DNA断裂。乌尔姆大学实验物理研究所的J.克里斯托夫·M·格布哈特教授和多特蒙德工业大学的埃尔莎·桑切斯-加西亚领导的研究人员也参与了这项工作，该研究现已发表在《自然通讯》上。
DNA剪刀的对应物被发现
该研究聚焦于一种特定酶：内切酶G（EndoG）。这种酶可以像分子剪刀一样切割DNA。早在2015年，维斯米勒的研究小组就确定EndoG是MLL/KMT2A区域断裂的触发因素。随后，研究人员寻求一种特异性限制EndoG这种有害影响的方法。他们的努力取得了成功：该研究首次表明，人类细胞中存在EndoG的天然拮抗剂——DNA修复蛋白Ku80的一个特定区域。
"我们研究小组的一名成员做出的一个相当幸运的观察让我们走上了正确的轨道。"维斯米勒报告说。
"在一篇专业文章的讨论中，他偶然发现Ku80的一个区域与一种天然抑制剂——即抑制分子——有相似之处，该抑制剂可以抑制果蝇体内的EndoG。"
"我们立刻意识到这非常有趣，我们必须对此进行研究。"
靶向作用模式至关重要
研究人员能够证明Ku80确实与EndoG直接相互作用。在此基础上，他们开发了合成的多肽，模拟Ku80区域的抑制效应。在细胞模型中，这些多肽中的一种显著减少了与白血病相关的DNA改变。
维斯米勒说："多肽的靶向作用模式对我们来说特别重要。其他研究小组以前的方法完全阻断了EndoG，从而也损害了化疗所需的细胞杀伤效果。相比之下，我们开发的多肽精确地抑制了与EndoG和Ku80相互作用相关的那些DNA损伤。"她强调，这些结果只有通过癌症研究人员、结构生物学家和生物物理学家之间的密切合作才有可能实现。
格布哈特说："利用高分辨率单分子显微镜，我们可以可视化EndoG和DNA之间的相互作用，以及多肽的影响——我们可以在活细胞中实时进行观察。"
"这使我们能够直接观察到否则将保持不可见的生物过程，并允许我们在活细胞中直接验证生化实验的结果。"
进一步研究的基础
维斯米勒解释说："开发的多肽还不是最终药物，而是所谓的'先导化合物'——即分子先导结构，向我们展示了我们可能进行治疗干预的位置。"
"在此基础上，可以开发出更小、更靶向的分子，这些分子更容易穿透细胞并利用相同的保护机制。"
出版详情
尤利娅·埃伯勒等人，《发现一种保护性内切酶G抑制性Ku80多肽，可防止MLL断点簇处的致癌性重排》，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-72034-2
期刊信息：
《自然通讯》
关键概念
生物分子与亚细胞过程
单分子技术
由乌尔姆大学提供
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