摘要
背景
近一半被诊断为多发性硬化症(MS)的患者将发展为认知功能障碍。研究显示认知障碍对生活质量(QoL)的影响从无/弱影响到强影响不等。本研究旨在评估认知功能障碍对MS患者自报生活质量的影响，同时考虑关键混杂因素。
方法
设计：横断面研究。纳入标准：任何疾病亚型的MS患者。数据收集：人口统计学(年龄、性别、婚姻状况、教育水平和职业活动)和临床数据(MS亚型、疾病持续时间)；MS残疾(扩展残疾状态量表，EDSS)；抑郁(Beck抑郁量表)；疲劳(改良疲劳影响量表)；生活质量(SF36和MusiQoL)；以及神经心理学表现(简明可重复神经心理学测试电池，BRB-N)。统计分析：多元线性回归(前向逐步选择)。
结果
共纳入124名患者。BRB-N子测试的表现差异很大(6%至70%异常)。根据认知障碍的定义不同，BRB-N将37-78%的患者归类为认知障碍。未发现MusiQoL指数与认知子测试之间存在联系，而婚姻状况、EDSS和抑郁被发现是独立预测因素。
结论
本研究证明，当考虑关键混杂因素时，认知障碍与生活质量之间的关联微弱且稀少。这些结果需要更大样本和更准确的认知功能测试来确认。
背景
多发性硬化症(MS)是年轻人中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病。约50%的MS患者会出现认知障碍[1, 2]，甚至在疾病早期阶段[3, 4]。认知功能障碍随后可能导致工作生活和社会生活满意度降低，以及生活质量(QoL)下降[5-7]。迄今为止，很少有研究报告认知功能与患者QoL之间的关系[8, 9]。现有研究揭示了矛盾的结果，强调认知障碍对QoL的影响要么微不足道[7, 10-13]，要么影响强烈[5, 14, 15]。这些研究的潜在弱点可能在于认知或QoL评估。在一些研究中，认知评估仅限于单一认知功能[14, 15]。在其他研究中，认知障碍是使用公认不够敏感的工具定义的[5, 12]。在其他研究中，QoL评估仅限于特定QoL领域的单一维度[11]，或QoL预测因素未同时考虑[12, 14]。因此，有必要分别使用标准化神经心理学测试电池和疾病特异性患者自评工具来评估认知表现与QoL之间的关系。据我们所知，只有一项先前研究使用了既建立良好的认知测试电池(简明可重复神经心理学测试)和经过验证的QoL测量工具(多发性硬化症生活质量量表)[16]来报告这种关系。然而，该研究专注于早期MS，且抑郁是唯一控制的变量。我们研究了包括任何疾病亚型的MS患者样本中认知功能障碍与QoL之间的关系，同时考虑了关键的人口统计学和临床混杂因素，以报告认知障碍的MS患者能够对自评问卷提供一致的回答。
方法
本研究采用横断面设计，在法国马赛的一家公立学术教学医院神经科进行。纳入标准如下：根据McDonald标准[17, 18]诊断为MS的患者，任何疾病亚型，无精神病或神经系统疾病史(除MS外)，无酒精/药物滥用史，以及法语为母语者。法国伦理委员会(Comité de Protection des Personnes, Marseille II)批准了该研究，患者签署了知情同意书参与研究。记录人口统计学(年龄、性别、婚姻状况、教育水平和职业活动)和临床(MS亚型、疾病持续时间)数据。使用扩展残疾状态量表(EDSS)评估MS残疾程度。使用自评Beck抑郁量表(BDI)[19]评估抑郁，使用21项改良疲劳影响量表(MFIS)[20]评估疲劳。
使用了两个QoL问卷。简明健康调查表(SF36)是一个通用问卷[21]，描述八个子量表(身体功能、社会功能、身体角色、情感角色、心理健康、活力、身体疼痛和一般健康)。还可以计算两个综合评分(身体和心理，PCS-SF36和MCS-SF36)。多发性硬化症国际生活质量(MusiQoL)是一个经过良好验证的疾病特异性问卷[22]，描述九个维度(日常生活活动(ADL)、心理幸福感(PWB)、症状(SPT)、与朋友的关系(RFr)、与家人的关系(RFa)、与医疗系统的关系(RHCS)、情感和性生活(SSL)、应对(COP)和拒绝(REJ))，并产生一个全球指数评分。
使用简明可重复神经心理学测试电池(BRB-N)[23]评估神经心理学表现。八个子测试旨在探索大多数认知功能：选择性提醒测试(SRT-L, SRT-C, SRT-D)的三个指标，一种言语学习/记忆测试；10/36空间回忆测试(SPART-T, SPART-D)的两个指标，一种视觉空间学习和记忆测试；符号数字模态测试(SDMT)，确定视觉信息处理速度、复杂视觉扫描和持续注意力；定时听觉串行加法测试(PASAT-3)，涉及心算、工作记忆、注意力和信息处理速度；以及词语列表生成测试(WLG)，一种语义言语流畅性测试。测试由同一位经过密集训练的心理学家(FR)以标准化方式实施。使用Camp的规范值[24]定义认知障碍或缺陷。如果某项子测试的得分至少低于规范值平均值2个标准差，则认为该受试者在该子测试上存在认知障碍或缺陷；如果八个子测试中至少有三个存在认知障碍，则认为该受试者在整体测试电池上存在认知障碍或缺陷。
统计分析
根据变量的参数或非参数分布，数据表示为均值/标准差或中位数/范围。使用Spearman相关检验分析QoL评分与连续变量(疲劳、抑郁、BRB-N子测试、年龄、EDSS、疾病持续时间)之间的关联。使用Mann-Whitney或Kruskal-Wallis检验计算不同亚组(性别、教育水平、婚姻状况、居住情况、职业状况、MS亚型、BRB-N认知功能)的MusiQoL维度和指数之间的基于均值的比较。为了确定可能预测QoL水平的变量，进行了多元线性回归(前向逐步选择)。将MusiQoL指数和MusiQoL的每个维度分别视为因变量。从单变量MusiQoL指数分析中选择与模型相关的变量，基于阈值p值≤0.20(MFIS-To, BDI)或BRB-N子测试的阈值p值≤0.30。由于临床和人口统计学相关性，模型中纳入了一组额外变量(性别、年龄、婚姻状况、EDSS、MS亚型和疾病持续时间)。最终模型纳入了标准化β系数。具有较高标准化β系数的自变量对QoL有更大的相对影响。使用SPSS 15.0软件包(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计分析。所有检验均为双侧检验。统计显著性定义为p < 0.05。
结果
在12个月内纳入124名连续的MS住院和门诊患者。平均年龄为45.05岁(SD 10.80)，性别比为0.75，47.2%为单身，47.2%受教育年限超过12年，64.5%失业，87.3%居住在私人住宅中。MS亚型包括61例继发进展型、36例复发缓解型、20例原发进展型和7例临床孤立综合征。BRB-N子测试的表现差异很大(6%至70%异常)。根据认知障碍的定义不同，BRB-N将37-78%的患者归类为认知障碍。临床特征、自报数据和认知数据列于表1。
QoL与任何认知子测试均无强烈关联。MusiQoL指数与BRB-N子测试无显著相关性。发现ADL、SPT、RFa和SSL维度存在微弱的显著相关性，表明QoL水平越高，认知表现越高；而REJ维度则表明QoL水平越低，认知表现越高。抑郁和疲劳(除身体成分外)与MusiQoL指数和SF36的两个综合评分显著相关。所有相关性见表2。
MusiQoL指数与人口统计学/临床状态无统计学关联，除了婚姻状况；单身患者的QoL得分较低。MusiQoL维度与人口统计学/临床变量之间的关系详见表3。为多变量模型选择的变量包括性别、婚姻状况、年龄、EDSS、MS亚型、疾病持续时间、MFIS-To、BDI和四个p值≤0.30的子测试(SRT-L, SRT-D, SPART-T, WLG)。未发现MusiQoL指数与认知子测试之间的关联。婚姻状况、EDSS和抑郁与MusiQoL指数相关。除SPART-T与RHCS外，未发现MusiQoL维度与认知功能之间的联系。描述身体成分的QoL维度，如ADL和SPT，分别与抑郁和疲劳相关。描述人际关系方面的维度，如RFr和RFa，分别与性别和婚姻状况相关。这些结果总结在表4中。
讨论
在过去的几十年中，关于MS认知问题的文献已大幅扩展[25]。虽然这种认知功能障碍的性质已被相对较好地描述，但先前关于认知障碍与QoL关系的研究结果相互矛盾。据我们所知，只有一项近期研究使用了标准化认知评估(BRB-N)和特异性自评QoL问卷来描述这些联系[16]。这项研究仅纳入早期MS患者，且抑郁是唯一控制的参数。我们的研究提出了类似的研究设计，但包括所有MS亚型并考虑了更多关键混杂因素。与Glanz的研究[16]一致，QoL与认知功能的关系微弱或可以忽略。感兴趣的联系(视觉空间学习与医疗系统关系之间的联系)此前未被描述。这种联系似乎不显著，因为没有强有力的临床假设支持或否认这种关联。
Lovera及其同事未发现注意力或记忆障碍与感知缺陷问卷评分之间的关系，该问卷仅限于评估自感知认知困难[11]。Rao发现认知障碍与使用通用问卷(Sickness Impact Profile)评估的QoL之间仅存在不显著的趋势[10]。在Montel的研究中，仅在SEP-59问卷的心理健康限制领域内识别出认知障碍(定义为额叶功能障碍)的负面影响[12]。Benedict的报告中，认知功能并未预测MSQOL-54的精神和身体健康综合评分[7]。Amato等人未将认知状态确定为QoL的预测因素[13]。
其他作者报告了认知缺陷与包括QoL在内的自报结果之间更明显的关联。Gold及其同事使用MS特异性汉堡生活质量问卷发现，与认知保留的患者相比，认知障碍患者的QoL水平较低，但认知障碍是使用单一注意力-记忆测试(SDMT)定义的[15]。在Miller的研究中，描述了QoL(使用通用问卷)与多发性硬化症功能综合评分之间的相关性，但后者不是严格的认知评估工具，而是包括两个临床维度[14]。由于MusiQoL基于健康相关生活质量测量的概念，不期望或寻求与认知状态的强烈相关性。这一结果强化了该问卷的有效性和可接受性，与报告认知障碍患者能够对问卷提供一致回答的研究一致[15]。最后，Benito-Leon的研究报告了较低的认知评分(MMSE)与较低的QoL水平(多发性硬化症功能评估)之间的关联[5]。
关于预测MS病例中QoL的因素的现有数据有些矛盾。我们发现性别与全球QoL评分无关，如其他地方所报告的[5, 7, 22, 26]；其他作者表明，与男性相比，患有MS的女性报告的QoL较差[27]。另一方面，女性在应对和拒绝等维度上报告的QoL比男性差，表明女性可能更脆弱，而在与朋友和情感生活的关系方面QoL更高。同样，处于关系中的人在MusiQoL指数和三个维度(朋友、家庭和医疗关系)中描述的QoL高于单身个体，尽管这种关联并不总是存在[28]。
残疾水平影响QoL的某些方面，但这种影响的方向各不相同。与先前研究一致，高残疾与日常生活活动相关的QoL较差有关。使用EDSS[6, 7]或其他临床评分量表定义的残疾较高的患者，其QoL明显差于残疾较轻的患者。相反，严重残疾与更好的全球QoL评分以及心理幸福感和医疗关系维度的更高评分相关，这表明应对策略可能具有相关性[30]。残疾与QoL之间这些微弱且矛盾的关系[8]证实，临床评估并不能反映患者认为生活中重要的所有方面。我们提醒需要使用多维度方法进行QoL评估[31]。疾病持续时间与某些QoL方面关联较弱，如先前所述[32]。年龄与QoL无关，但文献报告了相互矛盾的结果，老年MS受试者QoL较差[33]或较好[34]。最后，确认了抑郁和疲劳作为MS患者QoL某些方面的独立预测因素的强烈影响[8, 11, 35]。这些参数对医疗工作者可能具有重要的临床价值。事实上，他们可以检测、预防或管理可能影响MS患者QoL的抑郁或疲劳。我们的小样本量不允许我们识别在其他地方报告的其他预测QoL的因素。由于本研究未收集焦虑数据，我们无法确认焦虑的影响[36]。
我们注意到本研究的几个优点和局限性：
- 样本量可能太小。当我们尝试使用多变量方法识别相关因素时，由于统计功效低，可能遗漏了中等关联。然而，文献中包括几项样本量相似或更小的研究[7, 11, 12]。
- 我们应该质疑我们样本的代表性。与国际和欧洲MS人群[22, 37]相比，我们的患者性别比更高(分别为0.41和0.60)，残疾状况更严重(EDSS中位数分别为3.2和4.1)，继发进展型MS比例更高(分别为21%和36%)。这些差异可能部分解释了该人群报告的QoL评分低于其他人群的原因。
- 我们担心我们使用BRB-N的神经认知评估方法。两种神经心理学测试电池已被良好验证。BRB-N和MACFIMS[38]在MS患者中具有相当的敏感性[39]。我们选择使用BRB-N，因为在本研究开始时它是最广泛使用的。然而，BRB-N有几个明显的缺点：i)大多数研究使用了完整测试集的有限数量的子测试，这些截断结果不能与其他使用完整测试电池的研究进行比较；ii)执行功能评估不令人满意；iii)测试表现需要良好的视觉敏锐度或运动速度。
- 如Achiron和Barak[40]所强调的，关于认知障碍的定义没有共识。许多研究将MS样本的认知障碍与对照组进行比较，而其他研究则使用可用的规范值。我们选择使用来自包括欧洲人群的样本定义的欧洲规范值[24]，这是有争议的。荷兰[41]、意大利[42]和西班牙[43]人群定义了替代规范值。Dujardin等人提出了法国规范[44]，但他们的版本在内容和子测试数量方面与标准BRB-N不同。此外，如果分数低于健康对照的2个标准差[45, 46]、1.5个标准差[47, 48]或第五百分位数[49]，则可认为患者在一项测试中存在认知障碍。在至少有三个受损测试[24, 46, 50]、两个受损测试[49]甚至只有一个受损测试[45]的情况下，可认为患者在整体测试电池中存在认知障碍。认知障碍患者的比例取决于这些定义。这些差异使得研究之间的比较变得困难。
- 我们没有充分评估认知QoL或特定认知功能障碍对日常功能的影响。进一步的研究应尝试区分不同认知领域对认知QoL的影响，以及对认知日常功能的影响。
结论
尽管认知障碍是MS的一个重要症状，但它与QoL的关系似乎存在矛盾。本研究使用标准化神经心理学测试电池和疾病特异性患者自评工具，证明在考虑混杂因素时，认知障碍与QoL改变之间的关联微弱且稀少。这些初步结果需要使用更准确的认知功能测试进行更大样本的验证。
致谢
我们感谢所有参与本研究的患者。这项工作得到了法国2004年医院临床研究计划的机构资助，赞助商由马赛医院公共卫生援助(APHM)代表。稿件由美国期刊专家的以英语为母语的编辑进行编辑(Key: F1CF-4A4F-1469-BD07-46A7)。
作者信息
作者和所属机构
- EA3279 自我感知健康评估研究单位和公共卫生部，北大学医院，马赛，法国
Karine Baumstarck-Barrau, Marie-Claude Simeoni & Pascal Auquier
- 神经科和CRMBM CNRS6612，蒂莫内大学医院，马赛，法国
Françoise Reuter, Irina Klemina & Jean Pelletier
- EA 3273 认知、语言和情绪心理学研究中心，艾克斯-马赛大学，法国
Valérie Aghababian
通讯作者
通讯作者：Pascal Auquier。
附加信息
竞争利益
作者声明不存在竞争利益。
作者贡献
研究构思和设计：PA, JP, MCS。研究协调：PA, JP, KBB。纳入和临床数据收集：IK, JP。认知数据获取：FR, VA。数据分析：KBB。数据解释：KBB, PA, JP, FR, VA。手稿起草和撰写：KBB, PA。手稿修订：PA, JP, FR, MCS, VA, IK。
所有作者阅读并批准了最终稿件。
【全文结束】
