摘要
背景
端粒长度（TL）是生物衰老的生物标志物，但其与阿尔茨海默病（AD）的关联尚不明确。
方法
我们使用TelSeq方法，从阿尔茨海默病测序项目（ADSP）的35,014名参与者的全基因组测序数据中估算TL。经过质量控制后，数据集包含6,973名欧洲裔（EA）、4,188名非裔美国人（AA）、4,005名加勒比西班牙裔（CH）和4,170名美国原住民西班牙裔（NAH）个体。TL经过对数转换，并根据年龄和血细胞计数进行调整，然后进行z-score标准化。将标准化后的TL分为长TL组（TL > 0）和短TL组（TL ≤ 0）。在每个祖先群体中，使用逻辑回归模型（包含SNP和TL主效应以及SNP×TL交互项）进行AD全基因组关联研究（GWAS），以分析TL与次要等位基因计数大于20的变异之间的交互作用。
结果
AD风险与较短的TL相关（β = -0.48, P < 2×10⁻¹⁶）。较长的TL与APOE ε2等位基因剂量相关（P = 3.40×10⁻⁴），而较短的TL与APOE ε4等位基因剂量相关（P = 7.05×10⁻³）。在欧洲裔群体中，SEMA6A（P = 1.42×10⁻⁸）和LOC105378654（P = 4.17×10⁻⁸）基因内的变异、IL15与INPP4B基因间区域（P = 1.77×10⁻⁸）以及RP11-2N5.2上游区域（P = 4.60×10⁻⁸）的变异与TL存在全基因组显著（GWS）的交互作用。在美国原住民西班牙裔群体中，在BSN基因的内含子变异（P = 3.26×10⁻⁸）和MST1基因的错义变异（P = 3.26×10⁻⁸）中观察到GWS交互作用。在总样本中，CTD-2160D9.1与EEF1A1P20之间（P < 1.19×10⁻⁸）、TBC1D22A基因内（P = 1.06×10⁻⁸）以及PLK1基因内（P = 3.28×10⁻⁸）的变异与TL存在GWS交互作用。
结论
我们鉴定出一些通过其与TL的交互作用而显著影响AD风险的变异，表明端粒维持通路可能是AD发病机制的核心。
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