动脉粥样硬化在富含胆固醇的颗粒侵入动脉壁时开始发展，引发一系列炎症反应、免疫细胞积聚和斑块形成，逐渐使流向心脏的血流变窄或阻塞。动脉粥样硬化并非由单一因素引起，而是高胆固醇、慢性炎症、血流模式、代谢损伤和遗传因素相互作用的结果，通常在症状出现前几十年内悄然发展。
动脉损伤如何开始
动脉内层称为内皮，是一层单细胞厚度的屏障，控制哪些物质能进入动脉壁。内皮还产生一氧化氮，这是一种使血管保持放松和开放、防止血细胞凝集并抑制炎症的分子。当内皮功能良好时，它就像一个保护屏障。
动脉粥样硬化的最早迹象是内皮中一氧化氮的产生或活性下降。没有足够的一氧化氮，动脉就失去正常放松的能力，变得更具通透性，并开始吸引免疫细胞附着在其表面。多种因素会导致这种功能障碍：氧化型低密度脂蛋白胆固醇水平高、高血压、吸烟、高血糖和慢性炎症都以重叠方式损害内皮。例如，氧化型低密度脂蛋白会直接关闭产生一氧化氮的酶。氧化应激产生的自由基可以在一氧化氮发挥作用前将其破坏。
一旦内皮受损，动脉壁就会变得粘稠和渗漏。血小板开始聚集，免疫细胞附着在表面，炎症信号分子充斥该区域。这是斑块形成的起点。
胆固醇积聚与泡沫细胞
低密度脂蛋白胆固醇颗粒足够小，可以穿过受损的内皮并嵌入其下方的动脉壁中。一旦被困在那里，它们就会通过氧化等方式发生化学修饰。这些氧化型低密度脂蛋白颗粒才是真正的问题制造者：它们发出炎症信号，从血液中招募称为单核细胞的免疫细胞。
单核细胞挤过内皮进入动脉壁，并转化为巨噬细胞，这是一种旨在吞噬和破坏外来物质的免疫细胞。巨噬细胞通过表面的特殊受体识别氧化型低密度脂蛋白，并开始积极吞噬它。与身体正常的胆固醇处理系统不同，这些受体没有关闭开关。巨噬细胞会持续吞噬胆固醇，直到它们被脂肪滴胀满，在显微镜下呈现出泡沫状外观。这些饱胀的细胞被称为泡沫细胞，它们的聚集形成了代表动脉粥样硬化最早可见阶段的脂纹。
这些脂纹可能在生命早期就出人意料地出现。病理学研究已经在儿童和青少年的主动脉中发现了它们。并非所有脂纹都会发展成危险的斑块，但随着细胞外脂质的积累，更多巨噬细胞侵入该区域，病变逐渐增厚形成更复杂的结构。
慢性炎症的作用
动脉粥样硬化本质上是一种炎症性疾病，而不仅仅是一个"管道"问题。炎症驱动着从初始内皮损伤到最终触发心脏病发作的每一个阶段。
C反应蛋白（CRP）是一种广泛使用的炎症血液标志物，它不仅仅是旁观者。它积极恶化疾病进程。CRP抑制动脉壁中一氧化氮的产生，增加内皮的粘性使更多免疫细胞附着，并促进单核细胞进入现有斑块。它还激活补体系统，这是免疫反应的一个分支，能放大局部炎症和组织损伤。结果是一个自我强化的循环：受损的动脉吸引免疫细胞，这些细胞释放炎症信号，又吸引更多免疫细胞并造成更多损伤。
这就是为什么产生低度、全身性炎症的疾病，如肥胖、自身免疫疾病、慢性感染甚至牙周病，都与更高水平的动脉粥样硬化相关。动脉壁成为可能源自身体其他部位的炎症的焦点。
为何斑块在特定位置形成
如果动脉粥样硬化仅由胆固醇引起，斑块会均匀地覆盖动脉。但实际上，它们会聚集在可预测的部位：动脉分支、弯曲或变窄的地方。颈部的颈动脉分叉就是一个经典例子。
原因在于血流。在动脉的直段中，血液稳定流动，对内皮施加一致、温和的剪切力。这种稳定流动实际上促进一氧化氮的产生并保持内皮健康。在分支点和弯曲处，流动变得紊乱、湍急或振荡。这些混乱的模式减少了对血管壁的保护性剪切应力，使内皮更容易受到炎症和低密度脂蛋白的侵入。每个人独特的解剖结构创造了略有不同的易损区域地图，这就是为什么两个胆固醇水平相同的人可能在不同位置发展出斑块的原因之一。
高血糖如何加速损伤
持续升高的血糖会导致一种特定类型的化学损伤。葡萄糖分子与动脉壁中的蛋白质（特别是胶原蛋白）反应，形成称为晚期糖基化终末产物（AGEs）的化合物。这些反应不需要酶；当糖水平长时间保持高位时，它们会自发发生。
AGEs将血管壁中的胶原纤维交联在一起，本质上是将它们以异常构型"粘合"在一起。这使得动脉变得更僵硬、弹性更差。AGEs还在动脉壁中引发炎症和氧化应激，加剧其他风险因素造成的损伤。这是糖尿病患者即使胆固醇水平控制良好，也会比血糖正常的人更快、更严重地发展动脉粥样硬化的主要原因。
脂蛋白(a)：遗传的"野卡"
大多数人熟悉低密度脂蛋白胆固醇作为风险因素，但一种相关的颗粒称为脂蛋白(a)，或Lp(a)，是动脉粥样硬化的一个独立且主要是遗传的贡献者，标准胆固醇测试常常忽略它。人与人之间Lp(a)水平的变异高达90%由遗传决定，特别是由单个基因的变异决定。饮食和运动对Lp(a)水平影响甚微。
Lp(a)通过多种途径促进动脉粥样硬化。它破坏内皮细胞的结构完整性，使动脉壁对胆固醇和免疫细胞更具通透性。它携带大量氧化脂肪分子，在血管壁中产生自由基，损害细胞和DNA。一旦进入动脉壁，Lp(a)会经历氧化，并通过与消耗氧化型低密度脂蛋白相同的受体被巨噬细胞摄取，驱动泡沫细胞形成。它还刺激动脉壁中的平滑肌细胞增殖和迁移，促进斑块生长甚至钙化。
大约五分之一的人具有升高的Lp(a)，而且由于它是由遗传决定的，它可以在看似没有其他风险因素的人中引起显著的动脉粥样硬化。
从稳定斑块到心脏病发作
斑块可以在动脉壁中存在多年，逐渐使血管变窄而不引起症状。使动脉粥样硬化危险的不仅仅是狭窄，而是当斑块变得不稳定时发生的情况。
成熟的斑块有一个由死亡泡沫细胞、胆固醇晶体和细胞碎片组成的核心，上面覆盖着由胶原蛋白和平滑肌细胞构成的纤维帽。当炎症强烈时，斑块中的免疫细胞释放消化纤维帽的酶，使其变薄。如果纤维帽撕裂，富含胆固醇的核心就会暴露在血液中。血液立即在破裂处形成血凝块，该凝块可以部分或完全阻塞动脉。这是大多数心脏病发作的机制。
不过，并非所有危险事件都涉及斑块破裂。在斑块侵蚀中，血凝块形成在完整斑块的表面，那里的内皮衬里已经磨损。与斑块侵蚀相比，斑块破裂与冠状动脉中显著更高水平的炎症相关，这有助于解释为什么积极的炎症控制对预防很重要。两种机制都可以产生相同的结果：突然阻塞，切断流向部分心肌的血流。
主要可改变的风险因素
上述原因并非孤立运作。它们由一组重叠的风险因素驱动，其中大多数是可改变的：
- 高LDL胆固醇：提供侵入动脉壁的原材料。当前指南针对高风险人群将LDL目标定为低于70 mg/dL，对于极高风险人群（如已经有过心脏病发作或中风的人）则定为低于55 mg/dL。
- 高血压：物理上对内皮施加压力，特别是在动脉分支点，加速低密度脂蛋白侵入血管壁。
- 吸烟：使血液中充满自由基，破坏一氧化氮，损害内皮并促进凝血。
- 糖尿病和胰岛素抵抗：驱动AGE形成，增加炎症，并通过提高小型、致密的低密度脂蛋白颗粒来恶化胆固醇状况。
- 肥胖：尤其是围绕器官的内脏脂肪，产生持续不断的炎症分子流，使内皮处于慢性低度激活状态。
- 缺乏体力活动：降低身体从血液中清除胆固醇的能力，恶化胰岛素敏感性。
年龄、男性性别和家族史是主要的不可改变风险因素。动脉粥样硬化几乎在每个人中都随着时间进展，但进展速度因存在的可改变因素数量而差异巨大。一个胆固醇控制良好、血压正常且不吸烟的人可能一生只发展出轻微的斑块，而有多个未控制风险因素的人可能在40多岁就患上晚期疾病。
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