关键要点
- 糖尿病骨病中胰岛素抵抗和慢性系统性炎症的协同效应需要特定疾病的管理方法。
- 鉴于糖尿病骨病的特点，全面的风险评估可能有助于预防骨质疏松性骨折。
- 新型治疗方法和干预措施可能支持有针对性的、个性化的骨折预防策略。
引言
糖尿病和骨质疏松症是全球最常见的两种慢性疾病，它们之间存在复杂的病理关系。疾病特异性和系统性因素（如早衰、慢性炎症以及营养和代谢紊乱）的相互作用是导致骨重建异常的因果因素之一，这种异常从高骨转换到异常低骨转换不等。慢性肾病、类风湿性关节炎、库欣病、克罗恩病和糖尿病是可能导致这种变异的主要慢性疾病。特别是2型糖尿病(T2D)，其特征是高血糖、胰岛素抵抗(IR)和慢性低度炎症，是影响骨健康并导致继发性骨质疏松症的主要原因之一。值得注意的是，与普通人群相比，T2D患者整体骨折风险高出20-30%，而绝经后女性面临更显著的短期骨折风险。研究表明，T2D与骨折风险（尤其是下肢骨折）在女性和病程较长的患者中联系更为紧密。
胰岛素抵抗(IR)在生命的不同阶段对骨量有着复杂且往往有害的影响，从青少年时期可能阻碍骨骼发育的驱动因素转变为老年时期增加骨折风险的因素。尽管最初由于高胰岛素血症作为合成代谢剂的作用而与较高的骨密度(BMD)相关，但慢性胰岛素抵抗最终通过破坏正常骨重建而削弱骨质量和增加骨折风险。在关键生长期，尤其是男孩，胰岛素抵抗与较低的骨矿物质含量和减少的骨骼发育相关。它对峰值骨量的获取产生负面影响，增加了日后患骨质疏松症的风险。在中年期，这种关系通常是"两阶段"的。低水平的胰岛素抵抗可能不会对骨密度产生不利影响，但在青年期或更年期过渡期间胰岛素抵抗迅速增加则与更快且加速的骨量流失相关。
骨代谢降低、慢性炎症、氧化应激以及骨髓脂肪积累成为炎症相关胰岛素抵抗和糖尿病骨病的关键机制因素。慢性系统性炎症、胰岛素抵抗和继发性骨质疏松症是相互关联的状况，形成一个复杂的自我延续的恶性循环，经常导致严重的肌肉骨骼疾病。值得注意的是，这种三联征在代谢性和慢性炎症性疾病（如肥胖、代谢综合征和T2D）中发病率不断上升，是一个值得关注的现象。
炎症驱动的胰岛素抵抗对骨健康的临床影响
炎症和胰岛素抵抗的相互作用是糖尿病骨病或继发性骨质疏松症的主要驱动因素，导致显著的临床影响，包括尽管骨密度正常或升高但骨质量受损、加速的骨吸收以及对脆性骨折的高度易感性。与胰岛素抵抗相关的慢性低度炎症（在T2D中常见）通过促进破骨细胞而抑制成骨细胞，从而破坏正常的骨重建周期。以下小标题和简要描述总结了导致糖尿病骨病临床结果和骨折风险增加的关键病理生理学示例（图1）。
矛盾性骨折风险
T2D患者经历一种矛盾性的骨折风险增加，通常被称为"糖尿病骨悖论"，即尽管骨密度正常或升高，但骨脆性仍然发生。而标准骨质疏松症通常涉及低骨量，T2D相关的骨病则以骨质量降低、微结构改变和低骨转换为特征。
骨形成受损（低骨重建）
胰岛素抵抗阻止成骨细胞对胰岛素的反应，而胰岛素是正常骨转换所必需的，导致骨形成率下降和骨折愈合受损。
骨吸收增加（破骨细胞激活）
在T2D中，促炎细胞因子（特别是TNF-α和IL-6）水平升高，这直接刺激破骨细胞前体细胞分化为成熟破骨细胞并加速骨吸收过程。
硬化蛋白水平升高
慢性炎症增加了硬化蛋白的表达，硬化蛋白是一种通过阻断对骨形成至关重要的Wnt信号通路来抑制骨形成的糖蛋白。
晚期糖基化终产物积累
高血糖和炎症促进晚期糖基化终产物在骨基质中的积累，使胶原蛋白变脆且弹性降低，增加了骨折风险，尤其是在皮质骨中。
骨髓脂肪增多
慢性炎症和胰岛素抵抗导致骨髓干细胞分化的转变，形成更多的脂肪细胞而更少的成骨细胞。这反过来又降低了骨密度和质量。
骨折愈合受损
糖尿病骨病由于成骨细胞功能受损和血管化不良，以及愈合时间延长，导致骨不连骨折的发生率增加。
临床评估与诊断方法
在糖尿病骨病的诊断方法中，标准骨密度测量和成像系统较为突出。患有慢性炎症、T2D和胰岛素抵抗的患者应积极进行骨健康筛查，因为他们有高度未被诊断的继发性骨质疏松症风险。要诊断糖尿病骨病和潜在的继发性骨质疏松症，有必要使用成像技术和生物标志物评估骨质量和完整性。双能X射线吸收测量法(DXA)是骨密度测量的金标准，对检测骨质疏松症很有用，但它可能无法完全捕捉与糖尿病相关的骨质量变化。而高分辨率CT可提供骨微结构的详细图像，包括小梁骨和皮质骨。
骨小梁评分(TBS)是一种高级组织分析方法，使用从腰椎获取的DXA数据评估骨微结构。与仅准确测量骨量的骨密度测量不同，这种方法评估骨质量，且独立于DXA，更适用于评估和预测脆性骨折风险。虽然标准DXA仅测量面积骨密度，但高分辨率外周定量CT(HR-pQCT)可以评估小梁（内部）和皮质（外部）微结构的破坏，这通常是脆性骨折的主要原因。HR-pQCT是一种非侵入性、低剂量的3D成像工具，使临床医生能够在桡骨和胫骨等外周部位可视化和测量骨微结构和体积密度。在继发性骨质疏松症的背景下，由慢性肾病、内分泌疾病或药物使用（如糖皮质激素）等潜在条件引发的骨丢失，HR-pQCT提供了标准测试常遗漏的重要临床见解。
研究表明，高分辨率CT可以识别小梁骨丢失和结构性变化，这对糖尿病骨病的评估至关重要。此外，MRI可以成像骨髓和软组织，检测与糖尿病相关的骨髓水肿和结构性异常。传统的骨折风险评估工具(FRAX®)经常低估糖尿病患者的实际骨折风险，因为他们的骨密度通常正常或更高，但骨质量较差。然而，考虑到T2D的特定情况，FRAXplus®与使用传统FRAX®模型计算的风险相比，确定了主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的10年风险在统计学上显著更高。因此，这种方法可能不仅为糖尿病绝经后妇女，也为胰岛素抵抗患者提供改善骨健康和降低骨折风险的具体策略。
用于评估继发性骨质疏松性骨折风险的其他临床评估工具包括生物化学标志物。骨转换标志物不仅使我们能够评估成骨细胞和破骨细胞在全身水平的活性，还具有非侵入性、成本效益高且允许随时间多次测量的优势。例如，C端肽(CTX)和I型原胶原N端前肽(P1NP)提供了骨重建动态的见解。最近的研究报告显示，与没有T2D的患者相比，T2D患者的骨形成和骨吸收标志物较低。事实上，一项涵盖66项研究的系统评价和荟萃分析的结果也证实，T2D的特点是骨代谢降低的状态。然而，T2D患者中低骨转换标志物水平并不能一致地预测骨折风险；因此，不应将其解释为这些患者骨折风险低的指标。同时，Yang等人在2024年进行的一项全面荟萃分析，包括14项精心挑选的观察性研究，揭示了T2D患者骨代谢标志物的一致变化。与年龄匹配的非糖尿病对照组相比，骨形成标志物——骨钙素水平降低了15.2%，P1NP水平降低了12.8%。相比之下，骨吸收标志物CTX降低了18.4%，表明骨转换普遍受到抑制，而非传统骨质疏松症相关的高骨转换特征。
讨论
T2D和骨质疏松症之间存在复杂的病理联系和临床影响；除了胰岛素抵抗和慢性炎症外，高血糖、晚期糖基化终产物、氧化应激和血管功能障碍也损害骨形成。糖尿病性骨质疏松症的发病机制还与血糖波动有关。血糖波动可导致氧化应激、晚期糖基化终产物和炎症介质水平升高、胰岛素分泌减少、1,25-二羟基胆钙化醇减少、甲状旁腺激素水平升高，以及氧化应激和自噬的发生。这些因素反过来抑制成骨细胞和破骨细胞的功能，导致骨质疏松症和骨质疏松性骨折。即使在骨密度正常或较高的个体中，炎症相关的胰岛素抵抗，其特征是骨质量下降、加速的骨丢失和骨折风险增加，也是糖尿病骨病的主要原因。尽管这似乎矛盾，但T2D患者发生髋部、脊柱和骨盆骨折的风险显著更高，特别是由于与高胰岛素血症相关的骨质量恶化。除了糖尿病骨病外，代谢综合征特征（如腹部肥胖）的增加也可能表明与胰岛素抵抗和慢性炎症相关的骨折风险增加。这通过复杂的相互作用增加了骨折风险，这种相互作用损害骨质量和改变骨组织特性。
研究表明，通过PI3K/蛋白激酶B(AKT)信号通路调节血糖水平的胰岛素促进细胞增殖和成骨分化。胰岛素通过膜受体作用于成骨细胞，刺激DNA合成，触发细胞增殖，并促进骨钙素和胶原蛋白的合成，这些是骨形成的基本前体。此外，胰岛素通过增加RUNX2基因的表达促进成骨细胞分化和骨基质成熟，RUNX2是骨代谢的关键调节因子之一。在T2D的早期阶段，系统性胰岛素抵抗和伴随的代偿性高胰岛素血症可导致骨矿化增加。然而，随着疾病进展到更高级阶段，胰腺β细胞功能下降，骨密度降低伴随着胰岛素分泌减少。现有证据表明，胰岛素抵抗在骨质疏松症的发展中起着重要的临床作用，越来越多的研究表明胰岛素抵抗与骨密度之间存在显著的负相关。由于受损的胰岛素信号传导可通过减少成骨细胞增殖和胶原蛋白合成来抑制骨形成，从而导致骨密度降低，因此胰岛素抵抗标志物如胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)和甘油三酯-葡萄糖身体质量指数(TyG-BMI)在临床诊断中很有用。例如，一项横断面研究的结果表明，与TyG指数相比，TyG-BMI可能更好地代表与骨健康密切相关的代谢因素，显示较高的TyG-BMI水平与T2D患者骨质疏松风险呈逆相关。在另一项研究中，据报道，高TyG-BMI是骨质疏松症的强而易得的预测因子，特别是在年轻男性、吸烟者和肾功能保持良好的个体中。因此，将其整合到临床实践中可以使高风险人群获得有针对性的干预。例如，虽然绝经后骨质疏松症的发病机制传统上是从内分泌角度解决的，但它很大程度上被慢性低度炎症的影响所加剧。然而，人们认识到，与老年女性肌肉减少症和虚弱症状相关的继发性骨质疏松症，触发了从单一器官虚弱范式向系统性虚弱范式的转变。
代谢灵活性下降是触发这一过程的关键因素；随着年龄增长和绝经，切换脂质和葡萄糖氧化的能力下降，胰岛素抵抗和对氧化应激的易感性增加维持炎症信号传导。此外，绝经后异位脂肪积累和脂肪组织内分泌功能的变化也导致胰岛素抵抗和系统性炎症。这反过来可能影响骨髓中的脂肪积累并增加骨免疫激活。另一方面，根据Dupuis等人的研究，胰岛素抵抗与硬化蛋白（正相关）和骨钙素（负相关）的关联，而不是与脂肪质量参数的关联，表明胰岛素抵抗在骨细胞素调节中起主要作用，超过脂肪质量。因此，在临床上，绝经后妇女的胰岛素抵抗和T2D与升高的脆性骨折风险相关（通常与骨密度不成比例），主张在绝经后骨质疏松症管理中进行联合代谢和骨骼风险分层。另一方面，生态失调，指的是肠道微生物组的不平衡，是导致慢性低度系统性炎症的因素之一。这种情况加速骨吸收同时抑制骨形成，从而促进骨质疏松症的发展。由于肠道菌群失衡通过触发慢性低度系统性炎症和破坏营养代谢显著导致T2D中的继发性骨质疏松症，通过饮食或靶向治疗恢复微生物平衡已成为糖尿病骨病管理的新焦点。
胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)缺乏主要通过在骨重建中创造"合成代谢缺陷"来驱动糖尿病性骨质疏松症。它们的缺失损害成骨细胞分化和胶原蛋白合成，同时扰乱对构建和维持骨量至关重要的关键信号通路（例如PI3K/AKT和Wnt/β-catenin）。此外，在糖尿病中，糖脂毒性——高葡萄糖和高脂质水平共同导致的代谢压力——是通过NLRP3炎症小体的慢性激活导致糖尿病性骨质疏松症发展的另一个因素。这种过度激活严重扰乱骨重建，通过停止骨形成和加速骨吸收。这导致骨骼脆弱和骨折风险增加。胰岛素抵抗和IGF-1缺乏对糖尿病性骨质疏松症发展的潜在贡献表明，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可能在治疗或预防中发挥作用。GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌间接改善骨代谢。通过这种肠促胰岛素驱动的途径，GLP-1触发胰岛素的生理释放，已知胰岛素具有合成代谢（骨形成）和抗吸收特性。由于GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽受体也在骨髓基质细胞和成骨细胞中表达，这意味着这些激素可以完全独立于其降糖作用来刺激骨形成。同样，DPP-4抑制剂也通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌间接改善骨代谢。虽然一些临床研究表明GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可能降低骨折风险，但荟萃分析并未发现DPP-4抑制剂使用与骨折风险之间存在任何显著关联。事实上，实验和临床研究发现，GLP-1受体激动剂对骨质量和强度有显著的积极影响，可能是通过改善骨健康所需的血液供应。此外，骨相关糖尿病管理的潜在治疗进展包括旨在改善骨密度和强度的新型药物疗法；这些包括可能提供靶向益处的药物，如核因子κB配体(RANKL)受体激活剂的选择性抑制剂和硬化蛋白抗体。
结论
总之，慢性系统性炎症和胰岛素抵抗在继发性骨质疏松症的发展中充当协同的双向通路，创造了一种"代谢性骨病"状态，其骨折风险往往超过年龄相关性骨质疏松症和绝经后骨质疏松症。慢性炎症（例如来自代谢综合征、糖尿病或自身免疫疾病）诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗进一步助长炎症，共同通过增加骨吸收和抑制骨形成来驱动加速的骨丢失，进而导致糖尿病骨病。患有T2D且伴有慢性炎症和胰岛素抵抗的患者应积极进行骨健康筛查，因为他们面临未被诊断的继发性骨质疏松症的高风险。要诊断糖尿病骨病和潜在的继发性骨质疏松症，有必要使用成像技术和生物标志物评估骨质量和完整性。理解这种共存的因果关系对于开发影响糖尿病骨病和继发性骨质疏松症的新治疗方法非常重要。
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