东京科学大学综合研究所医学研究实验室神经炎症与修复系的都山淳副教授和市立田刚教授研究团队，联合东京都医学研究中心（TMiMS）、九州大学及德国弗莱堡大学，成功阐明了中风后脑组织通过康复训练实现暂时性功能恢复的机制。研究证实，ZFP384蛋白是终止这种恢复能力的关键因素，而使用靶向抑制该蛋白的反义寡核苷酸可维持神经功能恢复效果。该成果有望推动减少后遗症的治疗药物研发，相关论文已于5月13日发表在《自然》杂志。
在日本，脑卒中是65岁以上老年人的第四大死因和首要致残原因。占卒中病例80％的脑梗塞因脑血管被血栓阻塞导致组织坏死，常遗留严重后遗症，目前尚无促进此阶段功能恢复的治疗药物。
已知脑梗塞急性期（发病后约一周）脑功能会持续下降，随后通过康复训练进入恢复期可部分修复功能，但该恢复能力在慢性期会逐渐丧失。此前，终止恢复能力的机制尚未明确。
研究团队聚焦脑部免疫细胞小胶质细胞展开研究，因其分泌的类胰岛素生长因子1（IGF1）等神经营养因子具有重建突触和修复髓鞘的功能。通过对脑梗塞前后表达IGF1基因荧光的小鼠进行观察，发现梗塞前几乎不存在IGF1表达小胶质细胞，而梗塞后第6天该细胞数量急剧增加。
进一步分析显示，这些IGF1表达小胶质细胞大量产生多种脑修复相关因子。当研究人员通过基因编辑技术清除脑梗塞后的小胶质细胞时，小鼠神经症状恶化程度显著加剧，证实IGF1表达小胶质细胞对脑功能恢复具有关键促进作用。
但该恢复能力在恢复期结束后消失。持续追踪至梗塞后一个月（恢复期结束点）发现，病灶周围原本分泌IGF1的小胶质细胞停止生产该因子但仍驻留原位，其他修复因子分泌细胞亦呈现相同规律。
为探究终止机制，团队针对影响修复转录因子YY1的慢性期调控因子展开研究。结果表明：脑梗塞慢性期为恢复损伤前状态而增加的TGFβ蛋白作用于小胶质细胞，促使ZFP384转录因子表达上升。ZFP384导致YY1从DNA脱离，使小胶质细胞丧失神经营养因子生产能力。
当培育出小胶质细胞无法产生ZFP384的基因编辑小鼠后，脑梗塞后的神经功能恢复得以持续。研究团队据此开发出靶向抑制ZFP384的反义寡核苷酸，分别在脑梗塞发病第8天及第1个月将其注入小鼠脑室。结果显示，与未治疗组相比，治疗组神经症状显著改善，证实发病后一个月仍可维持恢复能力。
对脑梗塞死亡患者脑组织的分析也表明：发病一周后脑内存在大量IGF1表达小胶质细胞，但1-2个月后数量明显减少。
都山淳副教授表示："该成果将推动建立不放弃卒中后功能恢复、消除后遗症的新型医疗体系，并普及'维持器官固有恢复力'的治疗理念。"市立田刚教授强调："即使需要10至20年，我们也将持续努力确保该治疗药物惠及患者。"
期刊信息
出版刊物：《自然》
论文标题：维持小胶质细胞修复功能增强卒中恢复效果
DOI: 10.1038/s41586-026-10480-0
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