阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病早期发展阶段，神经元内的DNA开始显示出脆弱迹象。
DNA双链断裂——即DNA分子的两条链在同一位置断裂——是一个严重问题，可能导致细胞死亡或功能异常。在阿尔茨海默病患者神经元中，这类断裂的发生率远高于普通人群，表明它们可能与疾病症状相关。
科学家们最近才开始研究DNA断裂和炎症如何导致阿尔茨海默病。2022年发表的一项研究使用阿尔茨海默病小鼠模型表明，具有双链断裂的神经元可在大脑中引发免疫反应，使小胶质细胞发炎。
小胶质细胞的慢性激活——作为大脑的常驻免疫细胞——是阿尔茨海默病的核心特征。2020年，科学家提出，这种激活"可能在阿尔茨海默病(AD)病程的各个阶段进行调节，以预防或改变疾病进展。"
现在，《FEBS Open Bio》期刊上发表的一项新研究的神经科学家团队表示，他们找到了实现这一目标的方法，使用一种已在健康人类男性中通过I期安全性和耐受性试验的药物。
这种名为KCL-286的药物可以口服，并能轻易穿过血脑屏障。它通过激活视黄酸通路中的特定蛋白来刺激神经生长，最初是为治疗脊髓和神经损伤而开发的，相关应用的测试仍在进行中。但开发团队认为它对阿尔茨海默病也可能具有潜力。
由于安全测试已经完成，这种潜力可能会很快实现。"这将大大缩短新药开发所需的传统多年时间表，"参与这项新研究和原始药物开发的伦敦国王学院(King's College London)神经科学家Jonathan Corcoran表示。
Corcoran和他的同事在雄性Tg2576小鼠（一种经过基因改造会产生过量β-淀粉样蛋白斑块的阿尔茨海默病模型）上测试了这种药物。三只小鼠从15个月大开始，每周三次注射KCL-286，直到它们达到18个月大。另一组Tg2576小鼠在同一时间表上接受了无效注射；同时，三只正常小鼠作为对照组也在相同条件下进行比较。
在18个月时，研究人员对所有小鼠实施了安乐死，并采集大脑进行显微镜检查，使用各种染色溶液来突出显示不同蛋白质和分子。
接受KCL-286注射的小鼠的双链断裂修复得到了极大改善。部分原因是该药物增加了DNA修复因子BRCA1的产生，BRCA1已知在癌症中抑制肿瘤（另一种双链断裂导致问题的情况）。研究人员注意到，在未经治疗的阿尔茨海默病模型小鼠中，BRCA1表达通常低于正常小鼠。
"这些发现可能反映了在更晚期疾病状态下DNA修复途径的失效，"作者指出。但这种情况不适用于这里使用的特定阿尔茨海默病小鼠模型。"相比之下，在Tg2576小鼠中，我们观察到海马神经元中BRCA1的明显代偿性上调，"研究团队写道。这表明未经治疗的Tg2576小鼠的大脑仍在尝试（尽管不是很成功）修复DNA损伤。
研究人员还发现，KCL-286已"平息"了阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞，将其外观恢复到更接近正常小鼠的状态，对星形胶质细胞也产生了类似的有益影响。
"我们的研究结果表明，KCL-286不仅针对DNA损伤，还减少了炎症，这两个过程在阿尔茨海默病进展的早期就发生了，"同样参与了这项新研究和原始药物发现的伦敦国王学院神经科学家Maria Goncalves表示。"这突显了它作为疾病修饰疗法的潜力，而不仅仅是解决症状。"
这项研究发表在《FEBS Open Bio》期刊上。
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