摘要：研究团队证实，小胶质细胞内TDP-43功能的缺失会扰乱整个大脑的发育过程。缺乏功能性TDP-43的小胶质细胞会遭受TREM2-DAP12信号通路的严重崩溃，使其失去清除常规髓鞘结构错误的能力。这种神经免疫学崩溃会触发连锁反应，破坏少突胶质细胞的健康，最终导致成年期严重的运动功能缺陷。
关键事实
- 发育的"守护者"：小胶质细胞负责充当大脑的前沿防御和结构维护团队。在大脑早期发育过程中，它们常规性地清除死亡细胞、对抗局部感染并修剪细胞碎片，以确保结构效率。
- 胶质细胞通讯失败：当研究团队删除早期小胶质细胞内的TDP-43时，下游损害波及完全不同的细胞系。高级成像技术揭示了早期大脑发育中的结构缺陷，以及包裹神经纤维的保护性绝缘鞘——髓鞘的严重异常。
- 少突胶质细胞的连带损伤：这种结构干扰直接影响了负责制造和修复髓鞘的高度特化胶质细胞——少突胶质细胞。小胶质细胞中TDP-43的缺失严重改变了分子环境，使少突胶质细胞陷入细胞功能障碍状态。
- TREM2-DAP12通路中断：在正常情况下，大脑在早期生命密集接线阶段自然产生微小髓鞘错误。小胶质细胞依赖一种称为TREM2-DAP12轴的特化信号通路来检测、吞噬并清理这些常规碎片异常。缺乏功能性TDP-43时，这一重要通路完全崩溃。
- 成年运动后果：如果不加以控制，原始髓鞘碎片的积累会永久损害神经传导通路。在童年时期缺乏小胶质细胞TDP-43的小鼠长大后表现出明显的、高度可测量的身体运动障碍和行为缺陷。
来源：洛桑大学
洛桑大学（Unil）生物医学科学系的Rosa Chiara Paolicelli团队揭示了TDP-43蛋白在控制小胶质细胞（大脑的免疫细胞）功能中的新作用。他们的研究表明，小胶质细胞中这种蛋白的缺失如何可能导致神经系统疾病的发展。
洛桑大学（Unil）生物医学与医学院生物医学科学系的副教授Rosa Chiara Paolicelli团队的研究核心是小胶质细胞的生物学。尽管小胶质细胞被认为是中枢神经系统的首要防御，它们也参与多种神经退行性疾病。在他们的最新研究中，这支洛桑团队展示了功能失调的小胶质细胞如何破坏大脑功能并导致运动缺陷。
这项研究发表在2026年7月8日的《自然·神经科学》期刊上。
大脑的"守护者"
小胶质细胞是属于胶质细胞家族的小型细胞，居住在中枢神经系统（大脑、脊髓和视网膜）中。它们是大脑的主要免疫细胞，常被称为大脑的"守护者"。除了摧毁病原体外来物质和对抗感染外，它们还负责清除死亡细胞和其他细胞碎片。
洛桑大学的神经科学家与来自多家瑞士和国际机构的同事合作，将注意力集中在TDP-43蛋白上。这种蛋白已知在多种神经退行性疾病中发挥作用，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和某些形式的痴呆。在这些疾病中，通常位于细胞核中的TDP-43错误定位到细胞质中，并形成异常聚集体。
这种蛋白从其正常发挥基本功能的细胞核中逐渐缺失，加上细胞质聚集体的毒性，导致功能丧失并扰乱正常细胞活动。虽然这种现象在神经元中已被广泛研究，但它对小胶质细胞的影响仍知之甚少。
"在我们的研究中，我们试图更好地了解当TDP-43在小胶质细胞中不再具有功能时会发生什么，我们使用小鼠作为实验模型，"领导这项研究的Rosa Chiara Paolicelli解释道。"为了实现这一点，我们专门在小胶质细胞中基因删除了编码这种蛋白的基因。我们观察到，从早期生命阶段开始在小胶质细胞中缺乏TDP-43的小鼠在成年后出现了运动功能障碍。"
多层次的有害影响
研究人员使用一系列成像技术，揭示了TDP-43功能障碍在多个层面上影响大脑。
"我们在发育早期阶段检测到特定脑区的结构变化，以及包裹神经纤维的保护性髓鞘的异常。我们还发现了表明少突胶质细胞（负责髓鞘生产的细胞）功能障碍的分子变化，"生物医学科学系的博士后研究员、该研究的第一作者Anne-Claire Compagnion解释道。
此外，研究表明，缺乏TDP-43的小胶质细胞失去了有效解决髓鞘异常的能力，这些异常在大脑发育过程中髓鞘形成时自然产生。这种损害与一种称为TREM2-DAP12轴的主要细胞通路功能障碍有关，这对正常的小胶质细胞功能至关重要。
"我们的发现揭示了TDP-43在调节小胶质细胞功能中的先前未被认识的作用，并展示了其破坏如何可能导致神经系统疾病的发展，"Rosa Chiara Paolicelli总结道。
关键问题解答：
问：如果髓鞘实际上是由完全不同的细胞类型制造的，为什么小胶质细胞会被归咎于髓鞘损伤？
答：这一发现突显了脑内细胞间交流的关键重要性。虽然少突胶质细胞是构建髓鞘绝缘层的特化工厂细胞，但创建过程本质上是混乱的，在儿童发育期间自然产生微小的结构错误和碎片。小胶质细胞充当清洁队；它们的工作是清除这些结构错误，以实现干净的绝缘。如果由于TDP-43缺失，小胶质细胞清洁队罢工，积累的碎片会窒息局部环境，使少突胶质细胞工厂完全功能失调。
问：TREM2-DAP12轴到底是什么，为什么它对这个清洁过程如此重要？
答：将TREM2-DAP12轴视为小胶质细胞用于导航环境的特化传感器阵列和通信链路。TREM2作为细胞表面的外部传感器，监听表明细胞损伤或散落碎片的化学信号。当它发现目标时，它通过其伙伴分子DAP12传输消息，告诉细胞消耗和销毁垃圾。洛桑研究证明，没有TDP-43，整个追踪网络就会失效，使小胶质细胞对周围累积的髓鞘错误视而不见。
问：这些发现为何对ALS或痴呆等人类神经退行性疾病如此重要？
答：数十年来，像ALS这样的神经退行性疾病几乎完全被视为"仅神经元"问题，完全关注有毒TDP-43团块如何破坏运动神经线。Rosa Chiara Paolicelli博士的突破完全改变了这一叙事，证明TDP-43在我们的免疫防御网络内部扮演着同样重要的非神经元角色。通过证明在小胶质细胞内失去这种单一蛋白会破坏大脑的结构发育并导致永久性运动问题，这项研究开辟了一个全新的治疗前沿：设计治疗方案以在结构衰变发生前保护免疫细胞的"家务"功能。
编辑说明：
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关于此研究新闻
作者：热拉尔丁·法尔布里亚德
来源：Stellate Communications
联系人：热拉尔丁·法尔布里亚德 – Stellate Communications
图片：图片由Paolicelli实验室，洛桑大学提供
原始研究：开放获取。
《小胶质细胞TDP-43介导髓鞘精炼并抑制小鼠Tyrobp隐秘外显子包含》作者：Anne-Claire Compagnion, Andranik Ivanov, Anil Rana, Felipe Espinoza, Thomas Sandmann, Fanny S. Martineau, Katia Monsorno, Roberta Facchinetti, Alessandro Matera, Lionel Rougé, Fernando González Ibáñez, Clarissa Catale, Matteo Bizzotto, Sonia Garel, Michela Matteoli, Yutaro Kashiwagi, Ryuta Koyama, Christian Haass, Marie-Eve Tremblay, Dieter Beule, Ileana Jelescu, Valerio Zerbi, Gilbert Di Paolo & Rosa C. Paolicelli。《自然·神经科学》
DOI:10.1038/s41593-026-02348-3
摘要
小胶质细胞TDP-43介导髓鞘精炼并抑制小鼠Tyrobp隐秘外显子包含
TDP-43蛋白病变是神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆）的标志，在这些疾病中，TDP-43在神经元和胶质细胞中发生错误定位。
然而，TDP-43在小胶质细胞中的作用及其功能缺失的后果尚未得到探索。结合磁共振成像、共聚焦和电子显微镜，我们揭示了缺乏小胶质细胞TDP-43的小鼠早期产后大脑中的结构变化和髓鞘异常。
空间转录组学进一步揭示了与少突胶质细胞功能障碍相关的富集干扰素反应特征。早期消耗小胶质细胞TDP-43导致成年小鼠出现运动缺陷。
从机制上讲，敲除TDP-43损害了小胶质细胞吞噬和降解髓鞘的能力。它还导致Tyrobp mRNA中隐秘外显子的包含，产生截短的DAP12蛋白，从而导致TREM2信号传导缺陷。
我们的发现揭示了TDP-43在调节小鼠TREM2-DAP12轴中的作用，突显了TDP-43控制小胶质细胞功能的先前未被认识的机制。
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