氧气并不总是有益的。当然，人类和大多数生物体离不开氧气。但氧气也可能具有相当的毒性，并导致严重的健康后果。
在大脑中，有毒水平的氧气与一种罕见且通常致命的儿童疾病3-MGA（3-甲基戊烯二酸尿症）相关，以及Leigh综合征（最常见的儿童线粒体疾病）、帕金森病和早衰。现在，格莱斯顿研究所的科学家们正专注于一种可能有助于治疗所有这些疾病的治疗方法：低氧疗法。
低氧疗法涉及减少体内可用的氧气，这是格莱斯顿研究所研究员Isha Jain博士持续研究的方向。在过去的十年中，她探索了高海拔地区的低氧如何产生有益效果，包括对Leigh综合征、糖尿病和实体瘤的治疗作用。
一个关键问题是这种治疗方法是否可以扩展到其他罕见和常见的线粒体功能障碍和神经系统疾病。因此，Jain的实验室开始扩大低氧疗法的应用范围。
为此，他们与宾夕法尼亚大学生物化学和生物物理学教授James Shorter博士以及加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授Daniel Southworth博士合作，在《自然代谢》上发表了一项研究。
他们发现，当一种名为HTRA2的蛋白质发生故障时，会导致组织中过量氧气的危险积累。他们还发现，在运动神经元变性小鼠（由HTRA2缺陷引起）中，呼吸含氧量较低的空气可以显著延长寿命并改善大脑功能。
"这种蛋白质与许多其他疾病有关，因此我们的发现表明，低氧疗法可能对治疗许多神经系统疾病具有变革性，"Jain说。
当氧气变得有毒
在所有细胞的中心都有被称为线粒体的微小发电厂，它们消耗氧气以产生身体功能所需的能量。线粒体内部最大的细胞机器称为复合物1。
"每次我们呼吸时，我们消耗的90%的氧气都流向我们的线粒体，"Jain实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Ankur Garg博士说，"但如果复合物1发生故障，线粒体就无法以正常速度消耗氧气。"
当这种情况发生时，过量的氧气会在组织中积累，直到变得有毒，这可能导致与某些线粒体和神经系统疾病相关的脑损伤。科学家们想要看看低氧疗法是否可以用来抵消这种影响。
研究小组重新分析了之前的一项大型实验，寻找那些缺失后会导致细胞在正常空气中难以生长但在低氧空气中生长良好的基因。然后，他们将研究结果与已知遗传疾病目录进行了交叉引用。这使他们能够评估75个基因，这些基因直接与患者可能从低氧疗法中受益的疾病相关。
其中最重要的发现之一是一种名为HTRA2的蛋白质。他们表明，它与另一种蛋白质(CLPB)密切合作，以保持复合物1的完整。
"这两种蛋白质一起就像线粒体内部的清洁队，防止机器被错误折叠的蛋白质团块堵塞，"Jain说。
Jain和她的团队表明，当HTRA2和CLPB缺失或有缺陷时，清洁队无法正常工作，导致复合物1机器的一个关键部分失效。
测试低氧疗法
为了研究低氧疗法是否可能对活体生物有益，科学家们研究了缺乏HTRA2蛋白质的小鼠。
通过降低小鼠呼吸的氧气量，与呼吸正常大气氧气（约21%）的小鼠相比，它们的寿命延长了三倍。研究小组还发现，低氧疗法有助于减少大脑称为纹状体的部分的炎症。
"通过证明这些小鼠可以通过低氧成功治疗，我们的研究将低氧疗法的潜力扩展到广泛影响线粒体复合物1的条件，无论是直接还是间接，如HTRA2缺乏，"Garg说，"这将促进'调节氧气旋钮'更广泛地应用于从罕见遗传疾病到常见神经系统疾病等条件。"
虽然目前的研究让小鼠吸入低氧，但Jain和同事们正在开发一种名为HypoxyStat的药物，可以通过药丸或注射提供相同的益处。
"目前，线粒体疾病没有统一可用的治疗方法，而低氧疗法提供了一种希望，即我们不仅可以治疗一种，而且可以治疗许多这些遗传状况，"Jain说，"我们正在努力使其成为临床上对人类患者的实际治疗方法。"
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