摘要
关于停止高血压饮食（DASH）与阿尔茨海默病之间关系的研究结果尚不一致。此外，在中东地区尚未探讨阿尔茨海默病与DASH饮食的关系。本病例对照研究旨在评估对DASH饮食的依从性与阿尔茨海默病风险之间的关联。研究包括212名参与者（106例患者和106名对照）。病例是从过去六个月内被诊断为阿尔茨海默病的早期患者中招募的。对照组则来自德黑兰各健康中心的访客。使用经过验证的168项食物频率问卷评估饮食摄入情况。采用四种DASH饮食指数（Dixon、Mellen、Fung和Günther）评估依从性。在调整潜在混杂因素后，较高的Mellen、Fung和Günther DASH饮食指数依从性与阿尔茨海默病风险显著降低相关（Mellen OR: 0.29；95% CI: 0.10–0.83；Fung OR: 0.22；95% CI: 0.08–0.65；Günther OR: 0.36；95% CI: 0.13–1.00）。DASH饮食模式的依从性可能与阿尔茨海默病风险降低有关。未来的研究应采用前瞻性设计调查中东地区的这一关联。
引言
痴呆症是导致残疾和死亡的主要原因之一。阿尔茨海默病是最常见的痴呆原因。预计到2050年，全球阿尔茨海默病的患病率将翻倍，超过1亿例，给患者和医疗系统带来万亿美元的负担。在伊朗，老年人中痴呆的患病率大约为8%，在中部地区上升至14%。
促炎饮食，包括高饱和脂肪和糖分的饮食，可能加剧大脑中β-淀粉样蛋白斑块的积累，这是阿尔茨海默病的一个标志。相反，富含水果、蔬菜和健康脂肪的抗炎饮食可能降低风险并减缓疾病进展。
尽管大多数研究集中在特定食物和营养素上，但检查整体饮食模式可以克服孤立关注单一食物或营养素的限制。停止高血压饮食（DASH），最初设计用于对抗高血压，也可能影响阿尔茨海默病的风险。这种饮食提倡水果、蔬菜、全谷物和瘦肉蛋白，同时限制盐、红肉和甜食。
研究DASH饮食与阿尔茨海默病风险之间关系的研究数量有限，且结果严重冲突。两项研究显示，较高的DASH饮食依从性显著降低阿尔茨海默病风险。然而，一些报告未发现任何显著关联。
该研究通过调查中东人群中DASH饮食依从性与阿尔茨海默病风险之间的联系，探索了一个重要的公共卫生问题。具体而言，它比较了四种不同的DASH饮食指数，这增强了研究的方法学贡献，并确保了对饮食模式的全面评估。据我们所知，这是首项研究四种DASH饮食指数与阿尔茨海默病风险关联的研究。
方法
研究对象
本病例对照研究集中于2023年9月至2024年6月期间在伊朗德黑兰的伊朗阿尔茨海默病与痴呆协会就诊的阿尔茨海默病患者。基于Filippini等人提供的数据确定所需样本量。使用显著性水平（α）为0.05，功效为0.8，比值比（OR）为0.66，以及对照与病例比例为1，计算得出样本量为106例病例和106名对照。
仅由中心神经科医生根据磁共振成像（MRI）扫描和改良迷你精神状态检查（3MS）评分诊断，且无其他认知障碍病史的患者被归类为阿尔茨海默病患者。符合条件的病例包括过去六个月内所有新诊断的阿尔茨海默病患者，前提是其护理人员在访谈期间可用。排除标准包括疾病已进展到Reisberg功能评估分期量表第四阶段以上的患者、护理人员不了解患者诊断前饮食情况的患者，以及有特殊饮食习惯的患者，如素食者。（图1）
对照组随机选取自城市不同区域六个健康中心的访客，在中心医生检查后并通过训练有素的采访员填写3MS问卷以排除任何认知障碍。对照组的排除标准包括任何经医生诊断的认知障碍病史、3MS评分低于78分以及特殊饮食习惯。参与者按性别和年龄匹配。总体参与率为92%。在214名符合条件的受试者中，一名病例因每日能量摄入超出平均值三个标准差而被排除。此外，一名对照因饮食数据缺乏计算DASH饮食指数所需的必要项目而被排除。最终，212名受试者（106例病例和106名对照）被纳入最终分析。研究方案得到沙希德·贝赫什蒂医科大学国家营养与食品技术研究所伦理委员会批准，并在入组前获得所有参与者的书面知情同意。所有程序均遵守《赫尔辛基宣言》的原则，研究结果按照《观察性研究STROBE指南》中的病例对照研究报告规范进行报告。
图1
描绘受试者选择过程的流程图。
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饮食评估
我们使用一份经过验证的168项半定量食物频率问卷（FFQ），包含多项选择频率响应选项，评估所有参与者的常规饮食摄入情况。该FFQ在评估伊朗成年人主要饮食模式及食物和营养素摄入方面的可重复性和相对有效性已得到先前确立。护理人员被要求报告在过去一年中特定份量的各种食物的消费频率，以每日、每周、每月或每年为基础。家庭测量单位用于将这些份量转换为克数。考虑指定的份量、菜肴成分和平均报告频率（例如，每月消费除以30）以计算每种食物的每日摄入量。为了确定FFQ中的营养素摄入量，使用修改后的Nutritionist IV软件，其中包含了原始USDA食品成分表中的伊朗食品。
DASH评分
包含四个不同的DASH饮食指数允许对DASH饮食的依从性及其与阿尔茨海默病风险的关联进行全面分析。每个指数捕捉饮食模式或评分方法的不同方面，提供多维度视角，增强研究结果的稳健性和有效性。这种方法还符合先前研究在不同人群间探索DASH饮食依从性的变化，确保更深入理解其在中东环境中的适用性。这些评分来源于Mellen、Fung、Dixon和Günther建立的指数。表S1概述了每个指数的评分标准和得分点。Dixon的DASH饮食指数包括8个食物组和一种营养素：总水果、总蔬菜、全谷物、总乳制品、坚果/种子/豆类、肉类/肉类等价物、添加糖、饱和脂肪和酒精。每个类别得分为1分，总分范围为0至9。在我们的研究中，由于宗教原因，Dixon的DASH评分中排除了酒精成分。推荐的每日能量摄入临界值设定为女性1600千卡，男性2000千卡。Mellen、Fung和Günther DASH评分的计算详情见补充信息。（附加文件1）
数据收集
护理人员由熟练的采访员进行访谈，提供社会经济和人口统计变量、认知障碍和其他疾病的历史、阿尔茨海默病家族史、每日睡眠时长和当前或过去的吸烟行为的数据。体力活动水平使用国际体力活动问卷进行评估，并随后量化为代谢当量评分（MET-min-week-1）。为了测量体重，我们使用了一台数字秤（Seca，德国），受试者穿着最少的衣服且不穿鞋，记录到最接近的100克。身高使用壁挂式测高仪（Seca，德国）测量，精确到2毫米，参与者也光脚。身体质量指数（BMI）计算为体重（千克）与身高（米）平方的比值。经济评分使用家庭收入和房屋所有权计算。
统计分析
统计分析使用SPSS版本27（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行。显著性检验采用至少95%的置信区间（p值≤0.05）。使用Kolmogorov-Smirnov检验检查变量的正态性。卡方检验检查分类变量之间的关系。为了分析连续变量之间的关联，使用Mann-Whitney检验或独立样本T检验。DASH评分（Dixon、Mellen、Fung和Günther）作为分布基础指数进行分析，最低三分位数作为参考类别。使用无条件逻辑回归估计DASH饮食指数类别或三分位数与阿尔茨海默病风险的比值比（OR）及其95%置信区间在多变量调整模型中。这些模型针对诊断时年龄（年）、BMI（kg/m²）、能量摄入（kcal/d）、每日睡眠（小时）、子女数量和阿尔茨海默病家族史进行了调整。此外，计算Spearman相关系数以比较四个指数的总分。
表1 德黑兰病例对照研究中212名参与者的基线特征
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结果
表1概述了研究组的基线特征。对照组的身高、体重和BMI显著更高。相比之下，病例组的睡眠时间、子女数量和能量摄入显著更高。此外，病例组报告的阿尔茨海默病家族史发生率更高。
表S2和S3展示了基于所有指数的总DASH评分的基线特征。一般来说，所有指数中得分较高的人通常能量摄入更高。例外的是Mellen指数，它调整了能量，以及Günther指数，它根据不同的能量摄入水平有所不同。此外，Dixon和Fung指数的经济得分对于高分者明显更高。同样，孩子较少或没有心血管疾病（CVD）史的人更有可能在Dixon和Fung指数中获得高分。
表2显示了各种DASH指数总分之间的关系。相关系数从0.22到0.62不等。最强的相关性在Fung和Günther指数之间（r = 0.62），而最弱的相关性在Dixon和Mellen的DASH指数之间（r = 0.22）。
表2 四种DASH饮食指数总结分数的Spearman相关系数
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总DASH评分与阿尔茨海默病风险的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）显示在图2和表S4中。在考虑潜在混杂因素后，我们观察到三种DASH饮食指数（Mellen、Fung和Günther）的饮食摄入三分位数中存在显著趋势，P趋势值分别为0.01、0.002和0.03。此外，Mellen和Fung指数得分最高的个体相比得分最低的个体，阿尔茨海默病的比值比分别降低了71%和78%（Mellen OR: 0.29；95% CI: 0.10–0.83；Fung OR: 0.22；95% CI: 0.08–0.65）。最后，Dixon指数的趋势比值比没有统计学意义（P趋势：0.07）。此外，性别亚组分析显示，仅在Fung DASH得分最高三分位数的个体中观察到阿尔茨海默病风险显著降低（OR: 0.20；95% CI: 0.04–0.98）（表3）。然而，一些比值比及其95%置信区间接近显著性，但对其解释需谨慎，因为可能存在变异性（表S4）。这种变异性可能是由于抽样限制或潜在偏差引起的，强调在从这些发现中得出结论时需要仔细考虑。
图2
粗略和调整后的阿尔茨海默病ORs（95% CIs）按DASH饮食指数评分的三分位数划分。基本模型调整了诊断时年龄、性别和BMI。多变量模型调整了诊断时年龄、BMI、能量摄入、每日睡眠、子女数量和阿尔茨海默病家族史。*p ≤ 0.05视为显著。
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表3 女性按DASH饮食指数评分三分位数划分的阿尔茨海默病粗略和调整后的ORs（95% CIs）。
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讨论
据我们所知，这是首个探索四种DASH饮食指数与阿尔茨海默病风险关系的观察性研究。在本病例对照研究中，我们发现对三种DASH指数（Günther、Mellen和Fung）的较高依从性与阿尔茨海默病风险显著降低相关。然而，我们未能发现Dixon指数的趋势OR具有显著关联。
结果的这种差异可能归因于评分方法的差异和检测饮食依从性趋势的敏感性。Mellen指数专注于特定营养目标（如钾、镁、纤维），并对偏离最佳营养摄入进行惩罚。其在量化营养依从性方面的精确性可能有助于其与降低阿尔茨海默病风险的显著关联。Fung指数，传统评分，强调食物成分，允许识别高依从DASH原则的饮食模式。其基于五分位数的摄入分类可能捕捉到个体间的广泛变化，从而导致更强的关联。Günther指数是一个更为复杂的基于食物的评分系统，评估多个成分的依从性。这种指数的更高粒度可能更好地识别依从模式，与阿尔茨海默病风险降低显著相关。Dixon指数虽然也是基于食物的，但与Günther指数相比，成分较少且评分系统较为僵化。这种简单的结构在检测依从性趋势时可能不够敏感，导致缺乏显著关联。
目前关于DASH饮食与阿尔茨海默病风险之间联系的证据有限。与我们的发现一致，记忆和衰老项目在超过四年的随访后发现，DASH饮食依从性最高的个体患阿尔茨海默病的风险显著降低。此外，DASH依从性最高三分位数的个体整体认知功能下降速度较慢。该研究还表明，连续DASH评分与整体认知、情景记忆和语义记忆下降速度较慢相关。与此同时，Shakersain等人未能在瑞典人群中找到DASH评分与认知能力下降之间的显著关联。然而，这可能是由于使用了简化版FFQ，可能遗漏了一些有影响力的食物。此外，来自西班牙的一项研究，调查了DASH饮食依从性与认知表现之间的关联，结果显示Fung的DASH指数与认知功能变化之间没有显著关系。尽管Nishi等人专注于平均年龄为65岁的人群，并在两年随访后报告了结果，但其参与者主要来自肥胖或超重人群。这种招募标准很可能影响了他们的饮食评估结果，并限制了其研究结果的普遍性。相比之下，我们的研究表明，三种DASH饮食指数（Mellen、Fung和Günther）的饮食摄入三分位数与阿尔茨海默病风险之间存在显著关联，P趋势值分别为0.01、0.002和0.03（图2；表S4）。同样，虽然Daniel等人未发现Fung的DASH指数与认知能力下降或表现之间存在显著关联，但在我们的研究中，Fung的DASH评分最高三分位数的个体表现出显著降低的风险——78%（OR: 0.22；95% CI: 0.08–0.65）。这种差异可能反映了研究人群或饮食评估方法的差异，强调了进一步研究这些关系的必要性。
相反，Wengreen等人报告了DASH饮食依从性五分位数与65岁以上成年人更好的平均认知能力之间的显著关联。同样，Haring等人报告，在超过9年的随访后，DASH评分较高五分位数与老年人轻度认知障碍的风险显著降低相关。
DASH如何影响阿尔茨海默病风险的精确机制正在逐渐显现。全谷物、蔬菜、水果、豆类和坚果富含必需营养素和生物活性化合物，具有抗炎和抗氧化特性。此外，其中一些营养素，包括B族维生素，影响神经递质平衡和表观遗传调控。这些特性被认为有助于减少大脑氧化应激，支持新神经元的生长并增强神经元连接。此外，通过限制DASH饮食中甜食和加工肉类的摄入，可以减少高脂肪和高糖对β淀粉样蛋白形成和脑部炎症的有害影响。此外，饮食引起的肠道微生物组变化也可能起到作用，正如之前纽约大学女性健康研究所的一项研究指出，报告认知投诉较高的女性体内促炎肠道细菌增加。最后，由于高血压是阿尔茨海默病的已知风险因素，DASH饮食对血压调节的影响可以解释这些结果。
我们研究的主要优势在于比较了四个不同的DASH饮食指数针对同一结果。此外，为了消除阿尔茨海默病或诊断可能导致的饮食改变的可能性，我们只纳入了过去六个月内被诊断为阿尔茨海默病的早期患者。研究的优势还包括高参与率和针对混杂变量的调整分析。然而，我们的研究有几个局限性。首先，由于病例对照设计，可能存在回忆偏倚。被诊断为阿尔茨海默病的参与者及其护理人员可能会对过去的饮食有不同的记忆，这可能导致关联的高估。其次，选择偏倚是回顾性病例对照研究中的一个担忧。在我们的研究中，我们通过确保高参与率并在城市各个健康中心选择对照参与者代表不同社会经济背景来尽量减少这种风险。另一个限制是由于样本量小而导致的结果精度不足。此外，尽管使用经过验证的食物频率问卷来评估饮食摄入，测量误差不可避免，可能导致关联的低估或高估。未来需要前瞻性研究来阐明四种DASH饮食指数不同方面在预测阿尔茨海默病风险中的作用，并为这些患者建立标准化的DASH饮食指数。
结论
总之，我们的研究结果表明，依从DASH饮食与阿尔茨海默病风险降低相关。然而，需要注意的是，评分方法上的细微差异可能会影响结果，这在未来的研究中应予以考虑。
数据可用性
当前研究期间使用和分析的数据集可根据合理请求从通讯作者处获取。
(全文结束)
