单一蛋白或可阻止心脏病发作后猝死
心脏病发作后，人体免疫防御系统可能反噬自身：白细胞释放的蛋白质会损伤心肌细胞并引发致命心律。阻断该分子或将成为预防心源性猝死的关键。
（图示：免疫反应损伤心肌细胞示意图，来源：Shutterstock）
麻省总医院放射科与系统生物学中心的Nina Kumowski博士为论文第一作者，同中心的Matthias Nahrendorf博士为资深作者，其团队在《科学》杂志发表题为《抵抗素样分子γ攻击心肌细胞膜并促进室性心动过速》的研究。
问：请用通俗语言概括本研究？
简言之：我们发现中性粒细胞分泌的"抵抗素样分子γ"（Relmγ）会在心脏病发作后在心肌细胞上打孔，引发危险的快速不规则心律及心肌细胞死亡。
详述：冠状动脉疾病最致命的并发症是心肌梗死（MI）和心源性猝死。MI发生时，心脏动脉阻塞导致心肌细胞供氧不足，使其难以维持稳定心律，可能引发室性心动过速（VT）和室性纤维颤动（VF）等危险心律失常。VT表现为心率极快但节律协调，VF则是混乱无序的电活动。两者均可在数分钟内导致心脏骤停死亡。
约半数心律失常发生在MI后48小时内，恰与大量免疫细胞浸润心肌组织同步。我们重点探究了这些免疫细胞如何诱发心律失常。研究发现，大量聚集在梗死区（缺氧导致的坏死组织区域）的中性粒细胞会显著上调"Retnlg"基因表达，该基因编码抵抗素样分子γ（Relmγ）。在人类梗死心肌组织中也发现同源基因"RETN"。当在小鼠模型中清除该蛋白后，MI后心律失常发生率降低12倍。
问：研究核心问题是什么？
我们探究了中性粒细胞（一种特定免疫细胞）如何在心脏病发作后诱发室性心律失常。心肌细胞作为心律失常的主要执行者已被深入研究，但免疫细胞的作用机制尚不明确。此项工作至关重要，因为室性心律失常是心肌梗死后最致命的并发症，亟需阐明其诱因以开发新型抗心律失常药物。
问：采用哪些研究方法？
我们综合运用多种技术：首先通过单细胞及空间RNA测序数据（来自MI小鼠模型）分析中性粒细胞关键蛋白；同时比对人类研究数据验证跨物种相似性。采用共聚焦与超高分辨率显微镜观察标记蛋白处理后的小鼠心肌细胞；并通过脂质体模型和细胞培养技术，体外验证人鼠同源蛋白的功能一致性。
问：关键发现有哪些？
在小鼠MI模型中，中性粒细胞显著上调"Retnlg"基因表达。人类梗死心肌组织中抵抗素编码基因"RETN"的表达水平也显著高于非梗死组织。当从骨髓来源细胞（包括中性粒细胞）或特异性从中性粒细胞中敲除该基因时，小鼠模型的室性心律失常发生率显著降低。
问：研究意义何在？
这证实免疫细胞在心源性猝死中扮演核心角色。未来治疗心肌梗死需双管齐下：既要快速开通血管恢复供氧，也要靶向调控免疫细胞以减轻心律失常损伤。深入理解机制后，可开发比当前广谱免疫抑制更精准的疗法，在降低副作用的同时充分释放免疫调节在心血管疾病中的治疗潜力。
问：后续研究方向？
首要任务是开发中和该有害蛋白的方法，验证其在小鼠模型中降低VT发生率及梗死面积的效果，并最终推进至临床试验。同时需积累更多该蛋白在人类疾病中作用的证据。有趣的是，这一发现对中性粒细胞参与的其他疾病也可能具有启示意义。
作者团队：除Nina Kumowski与Matthias Nahrendorf外，麻省总医院布莱根医疗体系研究者包括Steffen Pabel、Jana Grune、Noor Momin等共28位学者。
研究资助：本工作获Leducq基金会、美国国立卫生研究院（NIH HL155097等项目）、德国研究基金会（DFG Walter Benjamin计划）、英国心脏基金会及NIHR牛津生物医学研究中心资助。
利益冲突声明：Nahrendorf博士曾接受Alnylam、Biotronik等公司资金及材料支持，并担任Biogen等企业顾问。部分作者任职于Novartis等机构，其余研究者声明无利益冲突。
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