通过揭示禁食肌肉蛋白如何信号胰岛素抵抗，这项研究为基于个体分子特征的个性化2型糖尿病治疗铺平了道路。
最近发表在《细胞》杂志上的一项研究利用尖端蛋白质组学技术绘制了糖尿病患者中胰岛素抵抗的分子特征图谱。
理解2型糖尿病的异质性
2型糖尿病（T2D）是一种全球范围内迅速增长的代谢性疾病，其特征是在禁食或进食后血糖水平升高。T2D还与外周胰岛素抵抗有关，影响骨骼肌、肝脏和脂肪组织。最近的一项研究表明，全球有超过5亿人患有T2D。
遗传和环境因素影响T2D的异质性发病机制。亚组分层和深度表型分析使研究人员能够识别出与各种临床结果相关的不同T2D簇。这一发现强调了在诊断和治疗患者时需要考虑代谢功能的连续变化，因为传统的诊断类别（如T2D或正常葡萄糖耐受）可能无法完全捕捉到潜在的生物学特性。
先前的研究表明，骨骼肌是胰岛素刺激下葡萄糖摄取的主要组织，也是T2D中胰岛素抵抗的主要部位。不适当的胰岛素刺激葡萄糖摄取可能是由于受体后缺陷，例如葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向质膜招募不足和翻译后修饰。这减少了正常条件下的信号分子或葡萄糖转运蛋白的数量。
为了开发个性化治疗方法，需要进行全面的系统评估，以识别导致T2D异质性的个体胰岛素信号变化。
尽管基于质谱的蛋白质组学已在癌症研究中得到广泛应用，但在与胰岛素抵抗相关的相关组织中使用这种策略的蛋白质组学研究很少。识别表型特征、蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征以及对环境刺激的不同反应，可以帮助确定致病蛋白质和途径的变化。这些信息可以促进2型糖尿病的个性化医学发展。
关于研究
当前研究使用蛋白质组学技术和深度体内表型分析，根据正常和糖尿病个体的骨骼肌蛋白质景观绘制致糖尿病特征图谱。
招募了具有正常葡萄糖耐受（NGT）或T2D的男性和女性。所有参与者根据年龄、性别、体重指数（BMI）和吸烟状况进行配对。
排除任何显示高血压（高于160/100 mm Hg）、正在使用尼古丁、被诊断为心血管疾病（CVD）或接受华法林、胰岛素、皮质类固醇或锂治疗的参与者。
从符合条件的参与者的股外侧肌获取活检样本，在高胰岛素-正常血糖钳夹之前和期间进行。
这种方法使研究人员能够在禁食状态下识别个体内的蛋白质组和磷酸化蛋白质组分子特征，并了解急性胰岛素信号传导的动力学。
值得注意的是，研究中的大多数女性处于绝经期或围绝经期，这可能会影响代谢比较。
验证队列来自先前发表的研究，以确认结果的可重复性。
研究设计
发现队列由77名参与者组成，用于确定胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2D）的分子景观。其中34名参与者被诊断为T2D，43名参与者具有NGT。
验证队列旨在验证发现，包括34名T2D患者和12名匹配的NGT参与者。
每个队列中的所有参与者都进行了体内血糖表型分析，结果显示T2D患者的空腹血糖、HOMA-IR和空腹胰岛素水平升高。高胰岛素-正常血糖钳夹得出的M值降低，表明全身胰岛素敏感性降低。
研究发现
胰岛素敏感性M值显示出显著的异质性。有趣的是，一些T2D患者的胰岛素敏感性高于正常葡萄糖耐受者，这与传统诊断方法相反，支持精准医学方法。
实验结果表明，骨骼肌，特别是磷酸化信号，在全身胰岛素敏感性中起着重要作用。
在诊断组内观察到蛋白质组景观的变化。分层蛋白质组-表型关联显示线粒体蛋白含量与全身胰岛素敏感性高度相关。然而，线粒体丰度并不是T2D诊断的明显特征，这表明它反映了胰岛素敏感性而不是疾病状态。
此外，该研究新发现蛋白质降解和周转途径，包括蛋白酶体和泛素介导的蛋白水解，以及Wnt和肾上腺素能信号传导，与胰岛素敏感性呈负相关。这表明蛋白质周转的改变可能有助于胰岛素抵抗。
相比之下，糖酵解酶的高丰度与胰岛素敏感性呈负相关。
该研究还强调，乳酸脱氢酶异构体（LDHA/LDHB）的比例和糖酵解与氧化磷酸化蛋白之间的整体化学计量关系提供了超出单个蛋白质丰度的代谢变异的额外见解。
总共发现了118个磷位点与禁食状态下的胰岛素抵抗相关，而只有66个磷位点仅在胰岛素刺激状态下相关。令人惊讶的是，研究发现禁食状态下的磷酸化蛋白质组特征比胰岛素刺激状态下的特征更能预测胰岛素敏感性。
富集分析表明，c-Jun N末端激酶（JNK）和p38家族激酶的激活与胰岛素抵抗有关。因此，JNK-p38通路可能是人类骨骼肌胰岛素抵抗异常信号传导的主要驱动因素。
细胞实验还确定了MAP激酶激活的蛋白激酶2（MAPKAPK2）作为AMPKγ3 S65的上游调节因子，这对调节骨骼肌胰岛素敏感性至关重要。
AMPKγ3 S65位点在人类中独特存在，并且与胰岛素抵抗高度相关，表明它可以作为人类特异性标记物或治疗靶点。
当前研究展示了胰岛素抵抗中失调信号通路的复杂性。重要的是，研究人员发现，尽管某些信号通路受损，但其他成分，如AKT及其下游底物，即使在严重胰岛素抵抗的个体中仍然保持功能，表明胰岛素抵抗并不均匀地影响所有信号节点。
研究观察到了蛋白质组和磷酸化蛋白质组中的性别特异性差异。然而，胰岛素抵抗的分子特征在男性和女性之间大致相似。
虽然男性表现出更高的葡萄糖代谢相关蛋白表达，但女性表现出更高的脂质代谢相关蛋白表达。然而，激酶活性的差异，如CAMK2和mTOR信号传导也出现了。这突显了性别作为生物变量的相关性。
尽管存在这些差异，胰岛素抵抗相关的信号特征在两性之间基本保持一致。
局限性
作者指出，该研究的临床研究设计识别的是关联而非因果机制。2型糖尿病的异质性增加了复杂性，尽管样本量较大，但可能无法完全代表所有T2D表型或人口多样性。
大多数女性处于绝经期或围绝经期，饮食和药物等潜在混杂因素未得到详尽控制。还需要进一步研究，特别是关于AMPKγ3 S65位点的功能作用。
结论
目前的研究确定了与胰岛素抵抗相关的关键分子途径。骨骼肌的分子特征与临床胰岛素敏感性标志物密切相关，而不是与空腹血糖控制相关。
禁食状态下骨骼肌的蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征被确定为全身胰岛素敏感性的显著决定因素。
即使在胰岛素抵抗的参与者中，选择性胰岛素信号组件，如AKT底物，仍然活跃。这表明胰岛素抵抗并不均匀地影响所有信号通路。
该研究支持超越分类诊断组别，转而关注个性化、机制知情的2型糖尿病护理策略。
未来的研究必须考虑T2D患者中的异质性，并专注于开发针对T2D治疗的定制策略。
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