基因遗传听起来可能很简单：一个基因导致一个特征或特定疾病。当医生运用遗传学知识时，通常试图识别致病基因以指导诊断和治疗。然而，对大多数健康状况而言，其遗传机制远比临床医生目前在诊断、咨询和治疗中采用的视角更为复杂。
你的DNA携带着从父母继承或随机产生的数百万个遗传变异。其中有些是常见变异，被许多人共享；另一些则是罕见变异，仅见于极少数人甚至特定家族。这些变异共同塑造了个体特征——从身高、瞳色等可见性状到糖尿病、心脏病等健康状况。
在我团队与宾夕法尼亚州立大学研究人员于《细胞》杂志新发表的研究中，我们发现与自闭症和精神分裂症等神经发育及精神疾病相关的基因突变，其影响会受到基因组中其他多个遗传变异的调节，从而改变疾病的发展进程。研究结果支持这样一种观点：与其局限于单一基因，不如全面考虑整个基因组，这将有助于研究人员理解个体疾病易感性的成因及疾病发展机制。
主要变异和次要变异
某些罕见变异可单独引发问题，如导致镰状细胞贫血和囊性纤维化的基因突变。但在许多情况下，个体是否显现疾病症状取决于基因组其他区域的活动状况。
虽然主要变异可能触发疾病，但次要变异会改变疾病的发展和进展过程。这如同一首乐曲：旋律（主要变异）是歌曲的核心，但贝斯手和鼓手（次要变异）能改变其节奏和律动。
正因如此，携带相同基因突变的两个人可能表现出截然不同的症状。一人可能症状严重，另一人症状轻微，甚至完全无症状。这些差异甚至可能出现在同一家庭内部。这种现象称为可变表达性，源于个体所携带次要变异的差异。在大多数情况下，这些变异会放大主要突变的影响。主要变异基础上的次要变异数量越多，通常导致疾病越严重。
有时，主要变异与次要变异共同作用可在同一人身上引发两种不同疾病，例如普拉德-威利综合征和皮特-霍普金斯综合征。其他情况下，次要变异单独作用时无明显影响，但组合起来可能决定疾病是否显现及其表现形式，即使不存在主要变异。儿童心脏病的发展过程就体现了这一点。
从染色体缺失中获得的见解
我和团队研究了16p12.1缺失这一基因变化，即16号染色体部分片段缺失。研究人员已将此突变与发育迟缓、智力障碍及精神分裂症等精神疾病关联起来。然而，多数携带该变异的儿童是从症状较轻、表现不同甚至完全无症状的父母处遗传而来。
为探究这一现象，我们分析了124个家庭中共442名携带该突变的个体。研究发现，与携带该突变的父母相比，缺失16号染色体片段的儿童在基因组其他区域拥有更多次要变异。这些次要变异形式多样，包括DNA微小改变以及大型缺失、重复和扩增。
每种次要变异类型均与不同健康结果相关联。某些变异与头围较小和认知功能下降有关，而其他变异则导致精神或发育症状发生率更高。这表明，虽然16p12.1缺失使基因组更易受神经发育障碍影响，但具体显现哪些症状取决于存在的其他变异类型。
当考虑到儿童不仅从一方父母继承16p12.1缺失，还从双方父母继承次要变异时，情况更为复杂。
我们发现，携带该基因突变的父母症状往往与其配偶症状相匹配。例如，携带16p12.1缺失且表现焦虑或抑郁症状的父母，更可能选择同样有此类症状的伴侣。这种称为同型婚配的现象意味着，当具有重叠遗传风险的父母生育子女时，这些风险会相互叠加并累积。
经过数代积累，这种次要变异的叠加可能导致子女症状比父母更为严重。
遗传学研究中的偏见
对次要变异科学认知滞后的部分原因在于遗传学研究依赖于研究对象的招募方式和来源。
多数研究仅招募特定疾病患者。从遗传诊所招募的家庭通常包含症状严重的患儿。但若研究仅关注症状最严重的患者，研究人员可能高估主要变异的影响，而忽视次要变异在疾病发展中的微妙作用。
相反，若研究人员从一般人群（如大型购物中心）招募受试者，其中携带相同主要变异者可能症状轻微甚至无症状。这种变异性使研究人员能更准确剖析基因组各部分如何相互作用并影响疾病发展。
在我们的研究中，从一般人群招募的16p12.1缺失携带者通常症状较轻，次要变异模式与诊所招募者存在差异。
拥抱遗传学的复杂性
相较于"一个突变决定一个结果"的决定论观点，更复杂的模型认识到疾病是否发展及其表现形式取决于不同遗传变异与环境的交互作用。这对临床遗传学应用具有深远影响。
目前，若儿童基因检测显示某种变异阳性，可能被诊断为与该突变相关的疾病。未来，医生或可同时分析儿童的整体基因谱，以更准确预测其发育轨迹、精神疾病风险或治疗反应。家庭将获得对孩子患病概率更现实的评估，而非假设所有携带相同基因变异者必然面临相同结局。
相关科学仍在发展中。我们需要更大规模、更多样化的数据集，以及能更精确捕捉遗传变异与环境因素微妙影响的模型。但明确的是：次要变异在重要性上绝非"次要"。
通过接纳这种复杂性，我相信遗传学将更接近其终极承诺：不仅解释疾病成因，更能预测高风险人群，并为每位个体提供个性化医疗。
【全文结束】
