标题：大规模在线评估揭示多发性硬化症新亚型的认知障碍特征
作者信息
- Annalaura Lerede ORCID: orcid.org/0000-0003-0903-86061,2,
- Alexandra Moura2,
- Valentina Giunchiglia1,2,3,
- Elisa Carta4,
- William Trender ORCID: orcid.org/0000-0003-3947-55322,
- Katherine Tuite-Dalton5,
- James Witts ORCID: orcid.org/0009-0008-3386-29655,
- Elaine Craig5,
- Sarah Knowles ORCID: orcid.org/0000-0003-2370-736X5,
- Jeff Rodgers5,
- Eleonora Cocco ORCID: orcid.org/0000-0002-3878-88206,
- Peter J. Hellyer1,
- Rod Middleton ORCID: orcid.org/0000-0002-2130-44205,
- Richard Nicholas ORCID: orcid.org/0000-0003-0414-12252,5 na1 &
- Adam Hampshire1,2 na1
Nature Communications 16, Article number: 6938 (2025)
研究领域
- 认知神经科学
- 多发性硬化症
- 预测标志物
摘要
多发性硬化症（MS）的认知障碍普遍且致残严重，但常被忽视。我们优化了面向MS患者的自动化在线评估技术，首次实现了比既往研究更大规模和更深入的认知缺陷分析。研究分三个阶段纳入4526名英国MS登记处成员：第一阶段评估22项在线认知任务的可行性，筛选出12项核心任务；第二阶段进行大规模验证；第三阶段与标准神经心理学评估对比。聚类分析发现了一种新型MS亚型：存在显著认知障碍但运动功能损害轻微。这类患者的残疾状态未被现有临床体系识别和治疗。研究凸显了在线工具在患者登记系统中的应用价值，以及大规模数据对解析症状异质性的潜力。
研究背景
MS相关认知障碍普遍存在，影响40%-70%患者。认知缺陷可发生在疾病各阶段，包括孤立临床综合征期、儿童期发病和晚发型患者，且可能独立于其他症状出现。其对生活质量和就业的影响常超过躯体功能障碍。传统神经心理学评估的局限性导致临床试验缺乏认知结局指标，常规临床评估未系统开展，且现有临床表型定义未纳入认知特征。
在线认知评估工具因其可及性、成本效益和效率优势，为解决这些知识空白提供了可能。本研究通过三阶段合作，开发了针对MS的Cognitron-MS（C-MS）认知评估工具包，并应用数据驱动的聚类方法识别出新的症状表型。
研究成果
MS患者在线认知评估的可行性
在19,188名登记处成员中，第一阶段3066人参与评估，第二阶段2696人完成。完成率分别为78.4%（第一阶段）和81.5%（第二阶段），且73.3%和70.4%的参与者单次完成（平均时长：第一阶段42分钟，第二阶段46分钟）。评估完成率与年龄、疾病亚型和病程无关，但与性别和严重程度存在轻度关联。
MS特异性认知评估工具包的优化
通过分析认知缺陷特征，筛选出12项核心任务组成C-MS工具包，包括Word Memory Immediate、Motor Control、Manipulations 2D、Card Pairs、Switching Stroop、Blocks、Verbal Analogies、Word Definitions、SRT、Trail Making、Word Memory Delayed和Spotter。这些任务覆盖信息处理速度、工作记忆、执行功能、视空间问题解决和语言能力等认知领域。
C-MS工具包的验证
在1425名独立队列中的验证显示，MS辨别能力与第一阶段结果高度相关（准确性：r=0.93，p<0.0001；反应时间：r=0.88，p=0.0004）。与标准神经心理学评估的对比显示，两者全局认知评分强相关（r=0.76，p<0.0001）。
认知障碍与疾病特征的关联
第二阶段1802名完成评估的参与者中，认知障碍普遍（根据标准72.1%、29.4%和14.6%）。认知障碍组更年长，病程更长，且进展型患者比例更高。在发病5年内人群（n=298）中，Trail Making、Verbal Analogies和物体记忆任务显示显著差异。
基于数字标志物的MS亚型聚类分析
通过K均值聚类（n=1180），识别出四个亚型：
- 最小运动+中度认知障碍组（26%）：显著物体记忆、卡片配对、Stroop转换、类比推理等缺陷
- 严重运动+轻度认知障碍组（34.2%）：执行功能和信息处理速度轻度受损
- 最小运动+无认知障碍组（25.5%）
- 严重运动+严重认知障碍组（14.3%）：所有任务均表现严重缺陷
研究意义
本研究揭示了一种新型MS亚型——"选择性认知障碍型"，约占研究群体的26%，其认知缺陷以记忆、执行控制、关联工作记忆和语言推理为主，且独立于运动功能障碍存在。该亚型的发现具有重要临床意义：这类患者的认知障碍常被EDSS评分体系低估，可能导致治疗延误。研究证明在线认知评估工具的可行性，为个体化治疗和早期干预提供了依据。
方法论
研究遵循英国MS登记处伦理框架（16/SW/0194和21/SW/0085）。采用三阶段设计：
- 第一阶段（2021.10-2022.5）：通过随机任务抽样评估22项认知任务
- 第二阶段（2022.11-2023.1）：应用12项核心任务进行验证
- 第三阶段（2024.1-3）：与标准神经心理学评估对比
认知评估数据与患者报告结局（MSIS-29运动、MSWS-12、HADS-A/D、FSS、EQ5D、webEDSS）关联分析。统计方法包括置换方差分析（PERMANOVA）、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验等。
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