背景和目的
首次再通（FP），定义为单次血栓切除尝试中达到改良脑梗死溶栓（mTICI）评分2b或更高，已被证明与急性缺血性卒中患者更好的功能恢复相关。本研究旨在调查FP的好处是否主要由更高的完全再灌注（mTICI 3）率或更快的手术时间驱动。
方法
从前瞻性设计的德国卒中登记处（2015-2021年）提取了3707名大脑中动脉闭塞且成功再灌注（mTICI 2b或更高）的患者数据。良好的功能结果被定义为90天时改良Rankin量表（mRS）评分为≤2。使用中介分析评估完全再灌注（mTICI 3）和较短腹股沟穿刺到再灌注时间对改善结果的贡献程度。
结果
FP再通与显著更好的功能结果相关：46.9%的FP患者达到了mRS ≤2，而多次通过组为37.2%。中介分析显示，FP相关的改善结果中只有14%可以由更高的mTICI 3率解释，而37%归因于更快的再灌注时间。
结论
FP再灌注相关的改善结果主要由再灌注速度而非完全再灌注的程度驱动。这突显了尽量减少手术时间和血栓切除尝试次数的重要性。优化治疗流程和改进设备设计以优先实现FP后的早期和高效再灌注对于改善患者结果至关重要（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03356392）。
引言
血管内血栓切除术（EVT）被广泛认为是前循环大血管闭塞引起的急性缺血性卒中的标准治疗方法。首次再通（FP）的改良脑梗死溶栓（mTICI）评分为2b-3已被证明能够改善接受EVT的缺血性卒中患者的功能结果，与多次通过程序相比。因此，FP率在血栓切除装置的设计和评估中变得越来越重要。
FP再灌注后功能结果改善的病理生理因素可能包括对血管壁的机械应力减少和再灌注时间缩短。此外，与多次通过程序相比，FP再灌注观察到更高的完全再灌注mTICI 3率，并且在先前的研究中报告了mTICI 3相对于mTICI 2b的有益效果。值得注意的是，FP再灌注和完全再灌注（mTICI 3）的组合被证明能显著改善功能结果，这种现象通常被称为真正的首次通过效应（T-FPE）。
尽管有这些发现，仍不清楚与FP再灌注相关的改善结果主要是由更快的再灌注、对血管壁的机械应力减少、较少的血栓碎片化还是由更高的完全再灌注（mTICI 3）率驱动。这提出了一个问题，即程序和设备优化是否应优先考虑任何水平mTICI≥2b的快速FP再灌注，或者完全再灌注mTICI 3是否是FP再灌注后改善结果的主要决定因素。
本研究旨在评估更高的完全再灌注mTICI 3率或更快的程序时间是否是FP再灌注后改善结果的主要因素。我们假设更快的再灌注是FP再灌注后观察到的改善结果的主要决定因素。
材料与方法
研究设计
我们在2015年5月1日至2021年12月31日期间参加了德国卒中登记—血管内治疗（GSR）的患者中进行了一项回顾性多中心队列研究。GSR是一个正在进行的、开放标签的、独立于行业的前瞻性登记，包括因大血管闭塞导致急性缺血性卒中并在德国25个综合卒中中心之一接受血管内血栓切除术的患者（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03356392）。GSR-ET研究设计的详细描述已发表。伦理批准由德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的伦理委员会（689-15）获得，并且每个参与中心的当地伦理委员会批准了向登记处提供完全匿名的数据。该研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
研究队列
筛选了2015年5月至2021年12月期间所有前瞻性登记在GSR中的患者。纳入标准为大脑中动脉闭塞、成功再灌注（mTICI≥2b）以及相关临床数据的可用性（可用性抽样）。图1概述了纳入和排除标准。
图1
患者纳入和排除标准流程图。缩写：EVT，血管内血栓切除术；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；ASPECTS，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分；mRS，改良Rankin量表；ACA，前脑动脉；ICA，颈内动脉；MCA，大脑中动脉；BA，基底动脉；VA，椎动脉；PCA，后脑动脉；M1闭塞，大脑中动脉第一段闭塞；M2闭塞，大脑中动脉第二段闭塞；mTICI，改良脑梗死溶栓。a多选患者可能
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临床和影像学评估
临床和成像特征由各参与中心的当地研究者报告，包括基线临床特征、放射学信息、程序和结果参数。
研究结果措施
主要终点是良好的功能结果，定义为90天时改良Rankin量表（mRS）评分为≤2。其他终点为成功再灌注，定义为mTICI 2b-3，完全再灌注，定义为mTICI 3，FP再灌注，定义为一次通过后成功的再灌注mTICI 2b-3，以及从腹股沟穿刺到再灌注的时间（以分钟计）。
统计分析
使用描述性统计比较FP与多次通过再灌注患者之间的特征。分类变量报告为计数和百分比，连续变量报告为中位数和四分位间距（IQR），除非另有说明。使用皮尔逊卡方检验对分类变量和Wilcoxon秩和检验对连续变量进行亚组间的统计检验。
进行多变量逻辑和线性回归分析以识别良好功能结果、完全再灌注和从腹股沟穿刺到再灌注时间的独立预测因子。使用基于Akaike信息准则（AIC）的向后变量选择程序确定相关因素。对于中介模型，选择在逻辑和线性回归模型中与良好功能结果显著相关的所有因素，以及与完全再灌注和从腹股沟穿刺到再灌注时间显著相关的所有因素。以下变量包含在模型中：年龄、性别、基线mRS、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、合并症糖尿病、合并症血脂异常、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）、FP、完全再灌注、从腹股沟穿刺到再灌注时间以及血栓迁移栓塞和颅内出血（术中对比剂外渗）等不良治疗事件。计算调整后的优势比（aOR）及其95%置信区间（CI）和p值。
中介分析进行了两次：（模型A）确定FP相关功能结果改善在90天内可归因于达到mTICI 3相对于mTICI 2b再灌注的程度。（模型B）确定FP相关功能结果改善在90天内可归因于更短的从腹股沟穿刺到再灌注时间的程度。此分析中使用的回归模型遵循Mackinnon和Dwyer的方法。中介分析遵循Baron和Kenny建立的指南，并利用Imai和Keele的算法。使用平均因果中介效应（ACME）和平均直接效应（ADE）量化效应，FP再灌注（与多次通过再灌注相比）作为处理/暴露变量，完全再灌注（mTICI 3）（模型A）和从腹股沟穿刺到再灌注时间（模型B）作为中介变量。90天的良好功能状态被定义为结果变量。治疗效果表示为良好功能结果概率的绝对增加，以百分点（pp）衡量，相当于绝对风险降低（ARR）。尽管介入医生在手术过程中无法主动选择FP和多次通过再灌注——使得“治疗”一词有些不精确——为了与标准中介分析保持一致，我们保留了这一术语，同时承认它也可以被描述为“暴露效应”。使用基于Quasi-Bayesian蒙特卡洛方法的近似法获得中介分析的置信区间。根据区分M1和M2闭塞患者的亚组进行中介效应敏感性分析，其中完全再灌注（模型A）和从腹股沟穿刺到再灌注时间（模型B）作为中介变量。所有分析均使用R 4.4.1和mediation包4.5.0进行。除非另有说明，所有呈现的中介分析结果在统计上均显著，p值<0.05。
数据可用性
数据未公开。支持本研究发现的数据可在伦理委员会和所有参与中心批准后合理请求提供。
结果
研究队列基线特征
分析包括2015年5月至2021年12月期间前瞻性登记的3707名大脑中动脉卒中和成功再灌注mTICI 2b-3的患者。其中，1914名患者（51.6%）观察到FP再灌注，1793名患者（48.4%）接受了多次通过再灌注。FP队列的中位年龄为77岁，多次通过队列为76岁。总体而言，52%的患者为女性，48%为男性。FP再灌注与显著更好的功能结果相关：46.9%的FP患者达到了mRS≤2，而多次通过组为37.2%（p<0.001）。在2301名患者（占全队列的62%）中实现了完全再灌注mTICI 3，其中多次通过组中有920例（占多次通过亚组的51%），FP组中有1381例（占FP亚组的72%）（p<0.001）。FP队列的从腹股沟穿刺到再灌注时间明显低于多次通过队列（29分钟vs. 51分钟；p<0.001）。共有1566名患者取得了良好的功能结果，其中FP组898名（57%），多次通过组668名（43%）。在完全再灌注mTICI 3的患者中，FP再灌注的1381名患者中有663名（48%）取得了良好的功能结果，相比之下，多次通过队列的933名患者中有384名（41.2%）。所有报告的不良治疗事件，包括夹层（3% vs. 1%，p<0.05）、血管痉挛（6% vs. 4%，p<0.05）、血栓迁移栓塞（5% vs. 1%，p<0.001）和颅内出血（4% vs. 2%，p<0.001），在多次通过组中发生率高于FP组（表1、表2）。
表1 研究队列临床特征
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表2 临床研究队列的结果特征
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逻辑回归模型
多变量逻辑回归分析结果显示，良好的结果概率与FP再灌注（aOR=1.19，p<0.001）、完全再灌注mTICI 3（aOR=1.32，p<0.001）和手术时间（aOR=0.67，p<0.001）显著相关。回归模型控制了卒前mRS（aOR=0.31，p<0.001）、糖尿病（aOR=0.52，p<0.001）、ASPECTS（aOR=1.21，p<0.001）、静脉溶栓（aOR=1.59，p<0.001）和颅内出血（aOR=0.35，p<0.001）。在模型A的中介路径中，完全再灌注mTICI 3与FP再灌注显著相关（aOR=2.32，p<0.001）。显著的控制协变量为血脂异常合并症（aOR=1.24，p<0.05）、静脉溶栓治疗（aOR=0.85，p<0.05）及颅内出血（aOR=0.62，p<0.05）和血栓迁移栓塞（aOR=0.4，p<0.001）的不良治疗事件。在模型B的中介路径中，从腹股沟穿刺到再灌注时间与FP再灌注显著相关（OR=0.58，p<0.001）。显著的控制协变量是完全再灌注mTICI 3（OR=0.89，p<0.001）。逻辑和线性回归模型的概览见图2。
图2
逻辑（a, b）和线性（c）多变量回归模型结果。多变量回归模型中（调整后的）优势比和95%置信区间在多变量和线性逻辑回归模型中对相关预测因子的分析：a 良好功能结果和 b 完全再灌注以及 c 从腹股沟穿刺到再灌注的时间（分钟）。缩写：NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；ASPECTS，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分；CI，置信区间；Ate，不良治疗事件
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中介分析
中介分析的目的是调查FP再灌注与多次通过再灌注相比对第90天改良Rankin量表（mRS）0-2良好功能结果的概率的影响，并量化FP相关功能结果改善的程度，分别由再灌注程度（mTICI 2b vs. mTICI 3）（模型A）和较短的从腹股沟穿刺到再灌注时间（模型B）解释。中介模型的布局如图3所示。
图3
中介布局模型A（中介mTICI 3 vs. 2b）和模型B（中介从腹股沟穿刺到再灌注时间）。中介分析的示意图模型概述，a 中介完全再灌注，b 中介从腹股沟穿刺到再灌注时间。缩写：NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；ASPECTS，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分；mRS，改良Rankin量表；IV溶栓，静脉溶栓；FP 首次通过；mTICI 改良脑梗死溶栓
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在中介模型A中的基于中介的治疗效果估计显示，整个队列中FP相关的良好功能结果增加了8.7个百分点（95% CI [6.1个百分点–11.2个百分点]）（表3，图3）。FP相关的功能结果改善中有13.7%（CI [6.9%–21.6%]）可以由再灌注程度（mTICI 2b vs. mTICI 3）解释。在以从腹股沟穿刺到再灌注时间为中介的中介模型B中，基于中介的治疗效果估计显示，FP相关的良好功能结果增加了类似的8.4个百分点（95% CI [4.6个百分点–10.9个百分点]），其中36.7%（CI [19.8%–65.2%]）的改善功能结果可以归因于从腹股沟穿刺到再灌注的时间。
表3 中介和敏感性分析的结果
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M1和M2闭塞亚组的敏感性分析
基于M1和M2闭塞亚组的中介模型A的敏感性分析结果表明，M1闭塞相对于M2闭塞的FP相关功能结果改善更高，M1闭塞的良好功能结果mRS 0-2的概率增加10个百分点（95% CI [6.9%–13.4%]），而M2闭塞则增加6个百分点（95% CI [1%–11%]）。在M1队列中，总治疗效果的14.4%（95% CI [7.5%–18.9%]）可以由再灌注等级mTICI 3 vs. mTICI 2b解释，而对于M2队列，中介效应在统计上不显著（ACME: p>0.05）。类似地适用于模型B的M1和M2闭塞亚组的中介分析，其中较短的再灌注时间改善了M1闭塞的功能结果9.3个百分点（95% CI [6.1%–12.8%]），M2闭塞改善5.3个百分点（95% CI [1.4%–10.7%]）。在M1队列中，总治疗效果的38.7%（95% CI [12.6%–54.6%]）可以由较短的再灌注时间解释，而对于M2队列，中介效应在统计上也不显著（ACME: p>0.05）。中介分析的结果见表3。
讨论
我们的分析基于3707名接受血管内血栓切除术并成功再灌注（mTICI 2b-3）的急性缺血性卒中患者，表明与FP再灌注相关的功能结果改善主要不是由于这些患者中观察到的更高的完全再灌注（mTICI 3）率。相反，研究结果表明，其他因素如较短的再灌注时间和较少创伤性的干预可能比实现完全再灌注起到更重要的作用。具体来说，FP再灌注与9个百分点的改良Rankin量表（mRS）0-2良好功能结果的概率增加相关，然而，这种效果中只有14%可以由较高的mTICI 3再灌注率解释，而37%可以由FP队列中观察到的较短的从腹股沟穿刺到再灌注时间解释。
以前的研究表明，完全再灌注mTICI 3与更好的功能结果相关，并且FP再灌注的患者具有更高的mTICI 3率，这与我们队列的基线特征一致。然而，我们的分析表明，mTICI 3再灌注对FP再灌注后功能结果的影响相对较低，仅解释了观察到的更好功能状态的一小部分。这一发现提出了两点关键：首先，mTICI 2b再灌注已经实现了相当程度的再灌注，这可能为许多患者提供足够的脑血流以支持恢复。其次，FP再灌注的一个显著优势可能在于单次通过的快速再灌注，最大限度地减少了缺血损伤和手术创伤。
与这些发现一致，FP再灌注已被确定为良好功能结果的独立预测因子。Zaidat等人提出了几种机制来解释与FP血栓切除术相关的结果改善：(1) 减少手术持续时间可以最小化脑组织的缺血暴露，从而限制梗死进展。(2) 较少的器械通过次数降低了内皮损伤、血管剥离和远端栓塞的风险，这些都是颅内出血的潜在先兆。(3) FP再灌注不太可能破坏现有的侧支血流，这对于维持半暗带区域的灌注至关重要。
在先前的研究中观察到FP患者中较短的手术时间。同样，我们的研究显示FP队列的手术时间显著短于多次通过队列（分别为29分钟和51分钟）。在我们的中介分析中，这些较短的手术时间解释了FP队列中观察到的改善结果的很大一部分。
多次取栓尝试后出现症状性颅内出血的风险较高已在以前的研究中描述过。这一观察结果与我们的发现一致，即在多次通过队列中，诸如夹层（2% vs. 1%; p<0.05）、血管痉挛（6% vs. 4%; p<0.05）和颅内出血（4% vs. 2%; p<0.001）等不良事件的发生率高于FP队列。值得注意的是，实际差异可能被低估，因为细微的血管创伤、轻微出血和血管痉挛往往难以检测。
另一个可能解释观察到的结果改善的因素是，较少的再灌注尝试降低了血栓碎片化的风险，这可能导致远端灌注区域的栓塞性梗死减少。此外，其他尚未确定的因素可能独立于mTICI评分，对FP再灌注的优势有所贡献。
在模型A和B的敏感性分析中，仅在M1闭塞中观察到显著的中介效应，而在M2闭塞中，平均中介效应在统计上不显著（p>0.05）。这一观察结果与多元逻辑和线性回归分析的结果一致，后者表明再灌注程度（mTICI 2b vs mTICI 3；模型A）和从腹股沟穿刺到再灌注时间（模型B）与M2闭塞的功能结果之间没有显著关联。这与先前的研究结果一致，显示出与mTICI 2b相比，mTICI 3对远端闭塞的益处正在减少。M2队列中观察到的mTICI 3的较低平均治疗效应的可能解释是，与M1闭塞相比，M2闭塞相关的低灌注脑组织体积较小。因此，完全再灌注与部分再灌注和较短手术时间的平均治疗效应也可能较低。此外，M2闭塞的凸面较短路径可能使侧支循环更有效地补偿部分血管闭塞。结果，这些患者即使在较长的从腹股沟穿刺到再灌注时间内，仍可能通过mTICI 2b再灌注取得良好甚至极佳的临床结果。
在我们的研究中，与多次通过程序相比，与FP再灌注相关的观察结果改善较少归因于较高的mTICI 3再灌注率，而更多地与较短的从腹股沟穿刺到再灌注时间有关。这引发了这样一个问题：机械血栓切除技术与设备是否应优先考虑在短时间内实现成功的FP再灌注（mTICI 2b-3），而不是完全再灌注（mTICI 3）。
在多变量逻辑回归中，完全再灌注mTICI 3和FP再灌注是良好功能结果的重要正向预测因子。对于FP再灌注，这种关系在单变量逻辑回归中甚至更强，这也反映在最近的文献中。良好功能结果最重要的负向预测因子是较长的从腹股沟穿刺到再灌注时间和颅内出血的发生，这可能解释了FP血栓切除优于多次通过再灌注的部分好处。其他重要的预处理正面结果预测因子包括较年轻的年龄、较低的基线mRS和无糖尿病，这与当前证据一致。有趣的是，预测完全再灌注时，血脂异常的存在似乎可以提高大血管闭塞卒中患者再灌注的程度。较高的胆固醇水平，特别是低密度脂蛋白（LDL），可能有助于形成更有组织、富含脂质的斑块。由于其结构，这类血栓可能对机械血栓切除技术反应更好，可能使血栓更容易取出，或者与富含纤维蛋白的血栓相比，对溶栓剂的反应增强。在预测完全再灌注的多变量回归模型中，最强的因素是FP效应，这也与当前文献一致。
我们的研究结果表明，优化血栓切除程序以实现快速FP再灌注（mTICI≥2b）可能比通过多次通过追求完全再灌注（mTICI 3）带来更好的结果。这对程序策略和设备开发有直接意义。促进单次尝试有效清除血栓的技术，例如使用球囊导管、较大的抽吸导管或像SAVE这样的联合方法，可能会被优先考虑。此外，强调在FP中有效整合和捕获血栓的设备设计（例如具有定制径向力或柔性远端的支架回收器）可能会提高程序的成功率。在临床工作流程中，通过团队培训和优化物流来最小化从腹股沟穿刺到再灌注的时间可能与追求完全再灌注一样重要。虽然mTICI 3仍然是一个理想的目标，但我们的数据表明，在FP中实现早期和安全的再灌注应该是程序和设备优化的关键目标。
我们的研究有以下局限性：首先，为了使中介分析产生有效结果，所提出的因果模型中的参数之间必须没有未测量的混杂因素。这是一个强有力的假设，特别是在生物过程的复杂性和相互关联性尚未完全理解并且可能因患者而异的情况下。尽管如此，我们认为通过在中介模型设计中考虑到MT后功能结果的关键预测因子，已经将未测量混杂因素的影响降至最低。其次，我们特定队列的中介分析结果可能与其他人口统计或风险特征不同的群体有不同的中介机制。事实上，我们的队列相对较大，并且是一项多中心研究，这一点反驳了上述观点。第三，所有临床参数，包括mRS和NIHSS，都是站点报告的参数，可能由于有限的内部和外部评分者可靠性而存在站点相关的偏差，并且我们缺乏关于为何使用特定血栓切除装置的信息。第四，只有完整数据的病例被纳入分析（n=5991，来自注册的13,082名卒中和MT患者）。排除数据缺失的患者（包括失访患者）可能会引入偏倚，影响报告结果，并可能限制研究结果的普遍性。第五，选择追求FP再灌注或采用多次通过方法的决定并不是介入医生可以完全主动做出的，因为它受到事先无法完全控制的因素的影响，例如血管解剖、血栓组成和程序情况。
未来的研究结合起始至再灌注时间和在FP mTICI 2b与逐步进展至mTICI 3之间进行分层，可能有助于阐明进一步血栓切除操作的额外益处。
结论
我们的研究强调了FP相对于多次再通在实现血栓切除术后良好功能结果方面的重要作用。尽管FP相关结果改善的一小部分可归因于FP程序中观察到的较高mTICI 3完全再通率，但较短的手术时间解释了更大比例的有益效果。结果表明，FP再通的主要优势在于其能够在减少手术持续时间和最小化血管创伤的情况下提供快速再灌注，这是患者康复的关键因素。这些见解突显了尽量减少血栓切除尝试次数和手术时间的重要性，可能有助于通过优先考虑第一次通过后的早期和高效再灌注来优化治疗策略和设备设计。
(全文结束)
