数字修改的肿瘤细胞图像，经CRISPR/Cas9作用的细胞呈棕色。图片来源：基因编辑研究所
在癌症治疗领域取得重大进展，克里斯蒂安娜医疗基因编辑研究所研究人员证实，利用CRISPR技术关闭NRF2基因可逆转肺癌的化疗耐药性。该方法能恢复药物敏感性并减缓肿瘤生长，相关发现已发表于《分子治疗肿瘤学》期刊。
此项突破源于基因编辑研究所对NRF2基因长达十余年的研究，该基因是已知的治疗耐药驱动因子。研究结果在使用人类肺癌细胞系的多项体外实验和动物体内模型中均保持一致。
"我们在研究的每个阶段都观察到令人信服的证据，"该研究首席作者、基因编辑研究所研究副主任凯莉·巴纳斯博士表示，"这为推进到临床试验阶段奠定了坚实基础。"
潜力超越肺癌
本研究聚焦肺鳞状细胞癌——一种侵袭性强且常见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，据美国癌症协会统计，其占所有肺癌病例的20%至30%。预计2025年美国将有超过19万人确诊。
尽管研究集中于此类癌症，其影响更为广泛。过度活跃的NRF2会促使肝癌、食管癌及头颈癌等多种实体瘤产生化疗耐药性。研究结果表明，靶向NRF2的CRISPR策略有望使多种耐药肿瘤重新对标准化疗药物敏感。
"这是攻克癌症治疗最大挑战之一——药物耐药性的重要一步，"巴纳斯指出，"通过靶向驱动耐药的关键转录因子，我们证实基因编辑能使肿瘤重新敏感于标准治疗。我们期待在临床试验中，该方法将帮助化疗改善患者预后，并使患者在整个治疗期间保持更佳健康状态。"
阻断耐药核心开关
研究聚焦于NRF2基因的一种肿瘤特异性突变R34G，该基因是细胞应激反应的主要调控因子。当过度活跃时，NRF2帮助癌细胞抵御化疗。
研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建含R34G突变的肺癌细胞，并成功关闭NRF2。这使癌细胞对卡铂和紫杉醇等化疗药物的敏感性得以恢复。在动物模型中，经CRISPR直接靶向关闭NRF2的肿瘤生长速度更慢且治疗反应更佳。
"这项工作彻底改变了我们治疗耐药癌症的思路，"该研究资深作者、基因编辑研究所执行主任埃里克·克米耶茨博士表示，"我们并非开发全新药物，而是通过基因编辑让现有药物重获疗效。"
编辑达到临界阈值
最令人鼓舞的发现之一是：仅需使20%至40%的肿瘤细胞中的NRF2失活，即可增强化疗反应并缩小肿瘤。这一特性对临床应用尤为重要，因为在实际治疗中可能无法编辑全部癌细胞。
研究人员在小鼠实验中采用脂质纳米颗粒（LNPs）——一种高效且脱靶效应风险低的非病毒递送方法。测序证实编辑高度特异作用于突变的NRF2基因，基因组其他区域几乎未发生意外改变。
"这种CRISPR疗法的威力在于其精准性，如同直击靶心的利箭，"巴纳斯强调，"这种极低意外基因组副作用的特异性，为未来可能接受该治疗的癌症患者带来切实希望。"
更多资料：Kelly H. Banas等，《针对实体瘤联合治疗的肿瘤特异性CRISPR基因编辑功能表征》，《分子治疗肿瘤学》（2025年）。DOI: 10.1016/j.omton.2025.201079
资料来源：克里斯蒂安娜医疗基因编辑研究所
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