CRISPR对NRF2基因的敲除可以使耐药性肺癌肿瘤重新对标准化疗敏感。由于NRF2在治疗耐药性中的核心作用，该策略在多种癌症类型中展现出潜力。图片来源：Shutterstock
ChristianaCare基因编辑研究所的研究人员已证实，利用CRISPR技术关闭NRF2基因可使肺癌细胞重新对化疗产生反应。通过阻断该基因，这种治疗方法恢复了肿瘤对常见抗癌药物的反应能力，并减缓了肿瘤生长。该研究已于11月14日发表在《Molecular Therapy Oncology》期刊上。
这一进展建立在基因编辑研究所十多年工作的基础上，科学家们一直深入研究NRF2及其在治疗耐药性中的作用。他们的研究结果在使用人类肺癌细胞系的实验室测试以及模拟真实肿瘤行为的动物研究中均显示出一致的结果。
"我们在研究的每个阶段都看到了令人信服的证据，"该研究的主要作者、基因编辑研究所研究副主任Kelly Banas博士表示，"这为迈向临床试验的下一步奠定了坚实基础。"
超越单一癌症类型的广泛影响
该研究聚焦于肺鳞状细胞癌，这是一种快速生长的非小细胞肺癌（NSCLC），占所有肺癌病例的20%至30%，根据美国癌症协会的数据。预计2025年，美国将有超过19万名患者被诊断为肺癌。
尽管研究集中于这一特定疾病，但研究结果指向更广泛的应用前景。NRF2过度活跃在多种实体瘤（包括肝癌、食管癌和头颈部癌症）的化疗耐药性中起着重要作用。这些结果表明，针对NRF2的CRISPR方法最终可能帮助恢复多种耐药癌症对药物的敏感性。
Banas表示："这是克服癌症治疗中最大挑战之一——药物耐药性的重要一步。通过靶向驱动耐药性的关键转录因子，我们已经证明基因编辑可以使肿瘤重新对标准治疗产生反应。我们希望在临床试验及以后，这将使化疗能够改善患者预后，并使他们在整个治疗过程中保持更健康的状态。"
锁定保护肿瘤的突变
研究团队专注于NRF2基因中一种名为R34G的肿瘤特异性突变。NRF2作为细胞应激反应的主控制器，当其过度活跃时，癌细胞能够更好地在化疗中存活。
为了应对这一问题，研究人员使用CRISPR/Cas9技术改造携带R34G突变的肺癌细胞，然后敲除了NRF2基因。这一改变恢复了细胞对卡铂和紫杉醇等广泛使用的化疗药物的反应能力。在动物模型中，直接使用CRISPR去除NRF2的肿瘤生长更慢，并对化疗反应更有效。
"这项工作为我们思考治疗耐药性癌症的方式带来了变革性改变，"该研究的高级作者、基因编辑研究所执行主任Eric Kmiec博士表示，"我们不是开发全新的药物，而是利用基因编辑使现有药物重新有效。"
即使部分基因编辑也能带来显著益处
最引人注目的发现之一是，仅编辑20%至40%的肿瘤细胞就足以增强化疗反应并缩小肿瘤。这一见解对临床治疗非常重要，因为在肿瘤中改变每一个癌细胞可能是不可能的。
在小鼠研究中，研究人员使用脂质纳米颗粒（LNPs）递送CRISPR，这是一种非病毒系统，既能提高效率，又能限制非预期基因变化的风险。测序显示，编辑高度靶向于突变的NRF2基因，基因组其他部位的非预期修饰非常少。
Banas表示："这种CRISPR疗法的力量在于其精确性。它就像一支只命中靶心的箭。这种特异性加上最小的非预期基因组副作用，为未来可能接受这种治疗的癌症患者带来了真正的希望。"
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