创新药物组合开启个性化白血病治疗新时代
作者：Bioengineer
发表时间：2025年10月22日
分类：癌症
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新加坡国立大学医学院的研究人员发表了一项突破性综述，详细阐述了BH3模拟物的治疗潜力。BH3模拟物是一类新型小分子药物，正在彻底改变急性髓系白血病（AML）的治疗范式。AML以骨髓和血液中恶性髓系细胞的快速增殖为特征，是最具侵袭性和治疗抵抗性的血液系统恶性肿瘤之一。这项全面分析不仅阐明了BH3模拟物疗效的分子机制，还勾勒出克服耐药性和改善患者预后的可行路径。
AML治疗的核心挑战在于癌细胞逃避程序性细胞死亡（即细胞凋亡）的能力，这一过程由BCL-2蛋白家族严格调控。在正常生理状态下，BCL-2家族蛋白调控内在凋亡通路，平衡促凋亡和抗凋亡信号以维持细胞稳态。白血病细胞通过过度表达促存活BCL-2蛋白来破坏这一系统，从而逃避化疗诱导的细胞凋亡并维持恶性状态。BH3模拟物通过模拟BH3结构域——一个关键的促凋亡基序——选择性抑制抗凋亡BCL-2家族蛋白，恢复恶性细胞的凋亡能力。
在BH3模拟物中，维奈托克已成为临床上最成功的药物。这种选择性BCL-2抑制剂在临床试验中表现出显著疗效，尤其当与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合使用时。这些组合疗法已被证明能显著提高AML患者的缓解率并延长生存期，特别是对老年患者或不适合强化化疗的患者——这一人群历史上缺乏可行的治疗选择。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准这些治疗方案，标志着AML管理的重大进步。
新加坡国立大学医学院药理学领军学者阿兰·普雷姆·库马尔（Alan Prem Kumar）助理教授与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科特尼·迪纳尔多（Courtney DiNardo）助理教授共同领导了这项综述。库马尔助理教授在反思临床影响时表示，维奈托克通过为体弱AML患者首次提供有效治疗，已经“彻底改变了治疗格局”。这一突破标志着从传统、往往难以忍受的化疗方案向更靶向、更耐受的干预措施的范式转变。
该综述发表在《自然综述：临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）杂志上，综合了1000多篇同行评议文章的发现，并重点详细分析了236项严格筛选的研究。这一全面评估描绘了BH3模拟物功能的分子基础，阐明了耐药机制，评估了临床结果，并探讨了BH3谱型分析和线粒体谱型分析等技术进步。这些谱型分析技术能够精确定位单个AML细胞的凋亡依赖性，使临床医生能够预测药物敏感性并相应调整治疗方案。
至关重要的是，BH3模拟物不仅能够靶向增殖的白血病细胞，还能根除携带复杂基因异常的静止、非分裂细胞群。这种能力意义重大，因为这些休眠细胞往往是复发和疾病持续的原因。然而，尽管维奈托克预示着改善预后的时代，耐药性仍然是一个巨大障碍。AML细胞经常通过将存活依赖转移到其他抗凋亡蛋白如MCL-1或BCL-xL，或通过获得TP53、KRAS和FLT3等不良预后基因的突变来适应。
作为研究共同作者的一年级医学生唐家杰（Donavan Jia Jie Tan）强调了这一治疗挑战，指出癌细胞的适应性迫使治疗策略不断创新。通过整合多种靶向药物、联合疗法或同时破坏多种抗凋亡通路的先进药物递送技术，研究人员希望减轻耐药性并增强缓解的持久性。
这种个性化治疗方法因BH3谱型分析和线粒体谱型分析的出现而进一步加强。林晓燕（Lam Hiu Yan）博士指出，这些是将治疗策略与肿瘤生物学相匹配的强大工具。这些方法有助于识别最可能从维奈托克中受益的患者，以及可能需要针对MCL-1或BCL-xL的替代BH3模拟物的患者，从而优化临床决策并最大限度减少不必要的毒性。
展望未来，库马尔助理教授认为AML治疗的未来取决于治疗方案的精准个性化。超越“一刀切”的范式，根据每位患者白血病的分子和细胞特征定制干预措施，将优化疗效并改善生活质量。这种定制治疗模式标志着向更智能、以生物学为导向的肿瘤学护理转变。
未参与该研究的新加坡国立大学医学院独立专家张伟珠（Chng Wee Joo）教授肯定了维奈托克为基础疗法的变革性影响，尤其是在老年人和医学复杂患者中。他强调了缓解率和生存率的显著提高，这在十年前是难以想象的。张教授指出，下一步研究旨在提高治疗精准度、扩大可及性，并最终将AML从一种曾经必然致命的疾病转变为可管理的慢性疾病。
目前的临床试验正在积极研究维奈托克与突破性药物（包括FLT3抑制剂和靶向CD47的抗体）的联合使用，将有效治疗的范围扩大到更广泛的AML患者群体。并行研发管线正在开发针对MCL-1和BCL-xL的BH3模拟物，利用药物化学和结构生物学的进展，创造具有更高选择性和效力的新型抑制剂。
总之，新加坡国立大学医学院的这项里程碑式综述不仅总结了BH3模拟物在AML中带来的深刻临床进步，还阐明了未来关键的科学和治疗挑战。通过多学科合作和持续创新，研究人员有望扩大这些有前景药物的益处，为急性髓系白血病开启一个新时代——在这个时代，该疾病不再以其致命性定义，而是以持久缓解和长期生存的希望为标志。
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