心力衰竭(HF)是一项重大的全球公共卫生挑战，影响全球超过6000万人，造成显著的发病率、死亡率和经济负担¹,²。射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)约占HF病例的50%，仍然是一个重要的临床和治疗挑战³。多年来，HFpEF缺乏有效的疾病修饰疗法⁴。利尿剂可改善症状但不能提高生存率⁵，而在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)中已被证明可降低死亡率的药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂——在HFpEF中未显示出一致的益处⁶,⁷,⁸,⁹。最近，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)在HFpEF人群中显示出降低心力衰竭住院率和复合心血管(CV)结局的效果¹⁰,¹¹。相比之下，虽然β受体阻滞剂(BB)在HFrEF中确立了地位，但其在HFpEF中的作用仍不确定¹²。目前的2021年欧洲心脏病学会(ESC)和2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/心力衰竭协会(AHA/ACC/HFSA)指南并未针对HFpEF提供具体的BB使用建议，仅限于合并症管理¹³,¹⁴。现有证据仍然有限、异质，且主要是观察性的¹⁵。因此，本系统性综述和荟萃分析旨在评估BB使用与HFpEF成年患者主要临床结局之间的关联。
方法
本系统性综述和荟萃分析按照Cochrane协作网系统评价干预措施手册和系统评价与荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明指南进行和报告¹⁶,¹⁷。本前瞻性荟萃分析的方案于2025年9月27日在PROSPERO注册，注册号为CRD420251156778。
检索策略与选择过程
在PubMed、Embase和Cochrane数据库中进行了系统文献检索，时间范围从建库至2025年9月。检索策略基于人群、干预、比较、结局和研究设计标准制定。在所有三个数据库中使用了以下检索词："Heart Failure, Diastolic" OR HFpEF OR "heart failure preserved ejection fraction" OR "heart failure with preserved ejection fraction" OR "heart failure with preserved systolic function" OR HFmrEF OR "mid-range ejection fraction"以及"Adrenergic Beta-Antagonists" OR beta-blocker OR "beta adrenergic antagonist" OR "adrenergic beta receptor antagonist" OR carvedilol OR bisoprolol OR metoprolol OR nebivolol OR atenolol OR propranolol OR nadolol OR labetalol OR sotalol OR esmolol OR pindolol OR acebutolol OR betaxolol OR celiprolol OR timolol OR alprenolol OR "beta adrenergic blocking agent"。检索策略见补充材料(附录1，补充数字内容1)。
此外，还手动筛查了所有纳入研究和相关综述的参考文献列表，以确定任何额外的合格研究。两位研究人员(M.W.S.和A.P.D)使用预先确定的检索标准和质量评估技术独立评估数据。当这两位作者之间出现分歧时，通过讨论和协商解决，第三位作者(C.O.F.B)提供意见。
纳入和排除标准
本荟萃分析的纳入限于满足以下所有资格标准的研究：(1)随机对照试验(RCTs)、前瞻性或回顾性队列研究；(2)被诊断为HFpEF的成人群体，定义为左心室射血分数(LVEF)≥50%，或当被研究作者归类为HFpEF时LVEF≥45%，以及同时包含HFpEF和射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF)人群但未单独报告数据的研究；(3)报告至少一个相关临床结局。
如果研究符合以下任何标准，则被排除：(1)叙述性综述；(2)先前的荟萃分析；(3)社论；(4)没有原始数据的信件或评论；(5)描述性流行病学研究，如病例报告或病例系列；(6)没有全文发表的会议摘要；(7)动物研究；(8)包括儿科人群的研究；(9)仅评估急性HF或HFrEF的研究；(10)未报告相关临床结局的研究；(11)具有重叠人群的研究；或(12)临床指南或共识声明。
尽管RCTs符合资格，但没有充分效力的RCTs报告HFpEF中的时间-事件临床结局符合定量合成的纳入标准；因此，汇总证据反映了观察性队列数据。
数据收集过程
使用Google Sheets平台，数据被手动提取并记录在结构化电子表格中。提取的信息包括研究特征(作者、年份、设计、人群、干预和结局)，以及与方法学质量和偏倚风险评估相关的详细信息。为确保数据准确性，第二位审阅者(P.B)独立验证了20%的随机提取条目，以识别潜在的不一致。
由于这是研究层面的荟萃分析，无法检索或估算缺失的个体患者数据。结局使用报告的调整风险比(HRs)进行综合。未提供的基线特征被记录为不可用，且未进行估算。
终点和敏感性分析
本研究评估的结局包括主要和次要终点。主要结局是(1)全因死亡率。次要结局包括：(2)心血管(CV)死亡，(3)心力衰竭住院，以及(4)全因死亡或心力衰竭住院的复合终点。进行了敏感性分析以评估结果的稳健性，包括对I²值为50%或更高的结局进行留一法(LOO)分析，在依次移除每项研究后重新计算汇总HR，以评估结果的稳定性。
质量评估
使用非随机干预研究偏倚风险工具(ROBINS-I)评估每项研究的偏倚风险¹⁸。两位独立审阅者(M.W.S.和A.P.D.)进行评估，任何分歧均通过对文章的全文审阅后协商解决。
统计分析
使用随机效应模型汇总HRs和相应的95%置信区间(CIs)，以比较HFpEF患者中BB治疗与临床结局之间的关联。使用Cochran's Q检验、I²统计量和Tau-squared评估研究间的异质性，通过限制最大似然法估计。异质性被分类为低(I² = 0-25%)、中(I² = 26-50%)或高(I² > 50%)¹⁹。所有统计分析均使用R统计软件4.5.0版(R统计计算基金会)进行。当连续基线变量以中位数和四分位范围报告时，缺失的均值和标准差使用Wan等人描述的方法进行估算²⁰，并遵循Cochrane手册的指导¹⁶。这些估计仅用于描述目的，不用于HR的汇总。
结果
研究选择和基线特征
数据库搜索共识别出607篇文章。在删除重复项并基于标题和摘要进行筛选后，25篇全文文章被审阅以确定可能纳入。最终，13项观察性队列研究符合预定义的纳入标准并被纳入本荟萃分析¹²,²¹-³²。研究选择过程如图1所示。
图1
在这些研究中，所有患者均确诊为HFpEF。总共纳入442,543名参与者，中位随访时间为2.8年，平均年龄为76.0 ± 8.3岁。大多数患者为男性(51.7%)。平均LVEF为57.4% ± 9.2(表1)。
表1. 纳入研究的基线特征
| 研究 | 研究设计 | 干预 | 对照 | 患者数(B/NB) | 年龄†a(B/NB) | 男性(%)(B/NB) | LVEF(%)(B/NB) | 高血压(n)(B/NB) | 糖尿病(n)(B/NB) | 房颤/扑动(n)(B/NB) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Arnold, 2023¹ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 230607/129616 | 76.2 ± 7.8/76.0 ± 7.8 | 52.6%/50.5% | 56.8 ± 9.6/59.4 ± 9.1 | NA/NA | NA/NA | NA/NA |
| Bitar, 2021² | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 412/277 | NA/NA | 32.8%/40.5% | NA/NA | 354/230 | 147/97 | 175/116 |
| Formiga, 2022³ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 531/547 | 78.9 ± 8.9/79.7 ± 8.7 | 38.9%/38.7% | NA/NA | 493/482 | 283/263 | NA/NA |
| Gomez-Soto, 2011⁴ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 378/707 | 68.3 ± 7.7/72.3 ± 6.3 | 44.9%/27.8% | 58.5 ± 2.9/58.8 ± 3.3 | 249/456 | 178/326 | 111/204 |
| Ibrahim, 2024⁵ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 12514/7692 | 75.9 ± 12.2/75.7 ± 14.0 | 59.0%/64.2% | 56.6 ± 5.2/57.5 ± 5.4 | 8305/3094 | 3927/1272 | 4087/1111 |
| Lam, 2018⁶ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 640/640 | 76.0 ± 11.0/76.0 ± 12.0 | 33.9%/33.3% | 58.7 ± 7.0/59.0 ± 7.0 | 547/546 | 274/256 | 246/237 |
| Matsumoto, 2025⁷ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 9905/3495 | 72.1 ± 8.4/73.6 ± 8.5 | 45.5%/43.3% | 59.4 ± 7.1/61.0 ± 7.8 | 9191/3090 | 4068/1207 | 4904/1388 |
| Meyer, 2021⁸ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 11990/2444 | 78.3 ± 10.3/80.2 ± 10.3 | 48.4%/49.8% | 53.2 ± 3.7/55 ± 7.4 | 8635/1563 | 3389/595 | 7692/1160 |
| Nevzorov, 2012⁹ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 154/191 | 76.2 ± 10.3/77.8 ± 11.4 | 37.6%/43.9% | NA/NA | 118/123 | 76/62 | 65/90 |
| Peikert, 2023¹⁰ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 5177/1086 | 71.3 ± 9.4/73.5 ± 10.0 | 56.4%/54.8% | 53.8 ± 8.6/56 ± 9.2 | 4623/930 | 2349/457 | 2969/583 |
| Ruiz, 2016¹¹ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 985/985 | 72.7 ± 7.3/72.6 ± 7.1 | 45.0%/45.1% | 58.5 ± 2.7/58.6 ± 3.0 | 655/658 | 425/425 | 348/349 |
| Seko, 2022¹² | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 216/374 | NA/NA | 51.0%/46.6% | 52.9 ± 9.6/58.7 ± 10.0 | NA/NA | NA/NA | NA/NA |
| Uijl, 2024¹³ | 队列 | β受体阻滞剂 | 无β受体阻滞剂 | 17078/3902 | NA/NA | NA/NA | NA/NA | NA/NA | NA/NA | NA/NA |
AF = 心房颤动；B = β受体阻滞剂治疗；LVEF = 左心室射血分数；NA = 不可用；NB = 无β受体阻滞剂治疗。
† 均值。
a 年龄(岁)；(n)，患者数量。
主要结局
主要结局，即全因死亡率，通过从个体研究中提取HR并使用随机效应模型进行汇总分析。BB使用与HFpEF或HFmrEF患者的全因死亡率降低相关(HR 0.81，95% CI 0.73-0.90，p < 0.01)(图2)。在分析基于不同心力衰竭类型进行的亚组分析时，BB使用与HFpEF患者死亡率降低相关(HR 0.80，95% CI 0.73-0.88，p < 0.001)和HFmrEF患者(HR 0.84，95% CI 0.81-0.87，p < 0.001)，HFmrEF组中异质性为零，而HFpEF组中异质性高(I² = 94.6%)(图3)。
图2)
图3)
次要结局
心血管死亡率
CV死亡是HF患者中的一个临床相关结局。在汇总分析中，BB使用与CV死亡风险降低相关(HR 0.76，95% CI 0.64-0.90，p < 0.01)(图4)。根据HF表型进行的亚组分析显示，BB使用与HFpEF患者的CV死亡率降低相关，基于六项研究(HR 0.77，95% CI 0.65-0.90，p < 0.001；I² = 87%)。只有一项研究为HFmrEF亚组提供数据(图5)。
图4)
图5)
心力衰竭住院
在汇总分析中，BB使用与HFpEF或HFmrEF患者心力衰竭住院风险降低相关(HR 0.88，95% CI 0.78-1.00，p = 0.05；I² = 91.6%)(图6)。在亚组分析中，BB使用与HFpEF患者心力衰竭住院风险降低趋势相关(HR 0.93，95% CI 0.84-1.03，p = 0.15)，伴有高异质性(I² = 89.2%)和研究间不一致的发现。相比之下，在HFmrEF患者中，BB使用与心力衰竭住院风险降低相关(HR 0.79，95% CI 0.74-0.83，p < 0.001)，未观察到异质性(图7)。
图6)
图7)
死亡或心力衰竭的复合结局
在汇总分析中，BB使用与死亡或心力衰竭住院的复合结局风险降低相关(HR 0.89，95% CI 0.82-0.98，p = 0.02)(图8)。在亚组分析中，BB使用与HFpEF患者复合结局风险降低相关(HR 0.90，95% CI 0.83-0.98，p = 0.01)，尽管异质性高(I² = 89.7%)，但研究间发现总体一致。同样，BB使用与HFmrEF亚组的复合结局风险降低相关(HR 0.83，95% CI 0.80-0.86，p < 0.001)，未观察到异质性(图9)。
图8)
图9)
敏感性分析
鉴于观察到的高异质性，我们进行了LOO敏感性分析，以评估单个研究对整体汇总估计的影响。对所有结局(包括全因死亡率、CV死亡率、心力衰竭住院率以及心力衰竭住院或死亡的复合结局)进行了此分析。对于大多数结局，排除任何单项研究均未实质性改变汇总估计或其解释(附录2，补充数字内容1)。
对于主要结局全因死亡率，研究间观察到显著异质性(I² = 95.0%)。LOO分析表明，依次排除单项研究未显著改变汇总HR，其范围为0.80(95% CI 0.72-0.90)至0.82(95% CI 0.74-0.91)(补充图1)，证实了结果的稳健性和一致性。
对于CV死亡率，异质性仍然很高(I² = 93.7%)。LOO分析显示研究间结果稳定，汇总HR范围为0.73(95% CI 0.61-0.88)至0.79(95% CI 0.68-0.92)(补充图2)。
对于心力衰竭住院率，也存在实质性异质性(I² = 91.6%)。依次排除研究产生类似结果，汇总HR范围为0.86(95% CI 0.76-0.98)至0.91(95% CI 0.80-1.02)(补充图3)。
最后，对于死亡或心力衰竭的复合结局，观察到非常高异质性(I² = 93.3%)。LOO分析得出一致发现，汇总HR范围为0.88(95% CI 0.80-0.96)至0.92(95% CI 0.84-1.00)(补充图4)，进一步支持了整体估计的稳定性。
偏倚风险
使用ROBINS-I工具对所有研究进行偏倚风险评估¹⁸，遵循Cochrane关于非随机研究的建议，结果总结在补充图5中。只有一项研究，Nevzorov³¹，在领域1和2中显示出严重偏倚风险，与混杂因素和参与者选择相关。这一限制直接影响了该研究在荟萃分析中发现的确定性和可比性。相比之下，其他研究在领域1中显示出中度偏倚风险，原因在于混杂偏倚，其中一些还在其他领域(如参与者选择和因干预计划偏差导致的偏倚)中表现出问题。
发表偏倚
通过漏斗图分析和主要及次要结局的统计检验调查了发表偏倚(附录3，补充数字内容1-补充图6-9)。视觉检查表明，没有漏斗图完全对称。对于心力衰竭住院率和CV死亡率，不对称性最为明显，由极端位置的少数小而不精确的研究以及明显缺乏显示中性或不利关联的研究所驱动。其他两个图(全因死亡率和复合终点)的不对称性似乎只有轻微，有一些小研究支持治疗。由于多个终点涉及少于10项研究并显示研究间异质性，小研究效应的正式检验能力有限。因此，不能排除发表偏倚。
重要的是，观察性文献可能受到选择性报告的影响，显示中性或不利关联的研究较少发表。因此，漏斗图不对称性可能反映了小研究效应和发表偏倚，而非真正的治疗益处。由于几个终点包含少于10项研究，小研究效应的正式检验功效不足；因此，不能排除发表偏倚，汇总估计应谨慎解释。
讨论
在本系统性综述和荟萃分析中，包括44万多名HFpEF患者，BB使用与全因死亡率降低(p < 0.01)、CV死亡率(p < 0.01)、心力衰竭住院率(p = 0.05)以及死亡或心力衰竭住院的复合结局(p = 0.02)相关。这些关联与BB在HFpEF中具有潜在临床相关性的观点一致，尽管因果关系不能从现有的观察性数据推断，当前指南也不推荐BB用于该人群的死亡率降低(中心插图)。
中心插图
应结合研究规模来解释这些观察到的关联。大型当代登记分析，特别是Arnold等人²¹，贡献了相当大的统计权重，而较小队列可能更容易受到残余混杂和不精确估计的影响。漏斗图的不对称性表明，小研究效应可能部分促成了汇总关联的大小，这强化了谨慎解释的必要性。
证据在LVEF范围内有所不同。对于HFmrEF，最佳可用数据来自11项双盲RCTs的个体患者荟萃分析：在窦性心律患者中，BB治疗降低了CV死亡率，其益处在40%至49%的EF范围内延伸——接近在HFrEF中观察到的效果大小——而在心房颤动(AF)患者中未观察到³³。当代登记和观察性分析强化了这一发现，2023年一项比较HFmrEF和HFpEF的大型队列研究显示，BB治疗与HFmrEF患者心力衰竭住院或死亡风险降低相关。相比之下，在HFpEF中，没有生存益处，当LVEF增加，特别是当LVEF > 60%时，心力衰竭住院风险更高²¹。指南反映了这一梯度：2022年AHA/ACC/HFSA指南在HFmrEF中给予BB治疗较弱(IIb类)的推荐(与SGLT2抑制剂一起，IIa类)，而2021年ESC指南建议HFmrEF可以类似HFrEF进行管理，两者都承认确定性水平低于HFrEF¹³,¹⁴。值得注意的是，Arnold等人²¹在本荟萃分析中包含的最大队列中报告，当EF值非常低(>60%)时，益处减弱并有住院风险增加的潜在可能，突显了HFpEF的表型异质性以及个体化解释的必要性。
尽管一些研究，包括TOPCAT试验的二次分析³⁴，未显示心力衰竭住院率降低，甚至表明HFpEF患者中BB治疗与住院风险更高相关(HR 1.74)，但我们的亚组分析表明，HFmrEF患者中心力衰竭住院率降低(HR 0.79)，而HFpEF患者中有益趋势不显著(HR 0.93)。
死亡或心力衰竭住院的复合结局也在亚组分析中进行了检查。在我们的汇总数据中，BB使用与HFpEF患者(HR 0.90)和HFmrEF患者(HR 0.83)的该复合结局风险降低相关。这些发现与先前的荟萃分析不同，后者未发现LVEF > 60%患者中该结局的显著关联(OR 1.16)¹⁵。
对于HFpEF，大型真实世界队列如瑞典HF登记报告BB使用与全因死亡率降低相关，但通常未显示心力衰竭住院率降低；这些是非随机的，易受残余混杂的影响³⁵。专注于HFpEF的RCTs规模较小，对硬终点方向中性：日本舒张性心力衰竭(J-DHF)试验中使用卡维地洛未能改善CV死亡/心力衰竭住院的复合指标，而ELANDD试验中使用奈必洛尔未能改善运动能力；这些试验均未对死亡率进行充分效力³⁶,³⁷。因此，最近的荟萃分析得出结论，HFpEF中的任何死亡率信号都是观察性驱动的，尚未通过充分效力的RCTs证实¹⁵。总体而言，文献支持HFmrEF中更一致的、类似HFrEF的益处，而HFpEF效应仍异质，可能受心律(窦性心律vs AF)、LVEF与50%的"距离"、变时储备、缺血负担和血管僵硬度等因素修饰³³。
BB治疗的药理学效应主要通过拮抗β肾上腺素受体介导，从而减轻慢性交感神经系统激活的后果——这是HFrEF和HFpEF的标志³⁸,³⁹。通过抑制β₁-肾上腺素受体，BB治疗降低心率，减少心肌氧需求，延长舒张期充盈时间，从而改善左心室(LV)舒张和冠状动脉灌注⁴⁰。这些机制在HFpEF中特别相关，因为舒张功能障碍、LV僵硬度增加和变时性无能导致心室-血管耦合受损和运动耐量下降³⁶,⁴¹。
此外，BB治疗可能减弱儿茶酚胺对心肌的不良影响，从而减少心肌纤维化、氧化应激和心律失常风险³⁷。在高血压和缺血性HFpEF表型中，两者都以增加后负荷和交感神经驱动为特征，这种调节可能恢复压力感受器敏感性并减轻微血管缺血⁴²。然而，潜在的缺点包括过度的心率降低，可能加剧变时性无能并在运动期间损害心输出量³⁵。
尽管BB治疗共享共同的交感神经抑制机制，但其药理学多样性可能部分解释了HFpEF研究中观察到的异质结果。普萘洛尔和纳多洛尔等非选择性药物研究甚少，而美托洛尔、比索洛尔和奈必洛尔等第二代β1选择性药物主要发挥心率控制作用，几乎没有外周血管舒张作用。第三代化合物，包括同时具有β和α1阻滞作用的卡维地洛，以及增强一氧化氮释放的奈必洛尔，提供了额外的血管和代谢优势，可能改善心室-血管耦合和动脉僵硬度³⁸,⁴⁰。然而，临床数据仍不一致：卡维地洛在J-DHF试验中显示中性结果³⁶,⁴¹，奈必洛尔在ELANDD试验中未能增强运动能力³⁷，而SENIORS试验——也评估奈必洛尔——仅显示出HFpEF患者中轻微、不显著的益处⁴²。相反，大型观察性登记，特别是瑞典心力衰竭登记，一致报告接受BB治疗的HFpEF患者全因死亡率降低³⁵。总体而言，集体证据表明，类范围的心率降低和神经激素调节可能是生存益处的基础，而过度的变时性抑制可能抵消某些表型的功能改善⁴,¹⁵,⁴¹,⁴³。
我们的发现与先前的大型观察性研究和荟萃分析一致，这些研究和荟萃分析表明BB在HFpEF中具有生存益处。例如，Lund等人¹⁵的研究涉及来自瑞典心力衰竭登记的8,135名患者，报告接受BB治疗的HFpEF患者全因死亡率降低30%(HR 0.70，95% CI 0.64-0.77)。类似地，Yamamoto等人⁴³的荟萃分析包括20,000名患者，发现BB治疗降低了死亡率，但未显著降低心力衰竭再住院率。
然而，随机证据历来不太一致。J-DHF试验测试了245名HFpEF患者的卡维地洛，发现CV死亡或心力衰竭住院的复合指标无显著改善(HR 0.90，p = 0.60)³⁶,⁴¹。同样，ELANDD和SENIORS试验虽然包括射血分数保留或轻度降低的患者，但对死亡率显示出轻微效果，但未达到统计学显著性³⁷,⁴²。
我们的汇总分析通过整合大型登记数据扩展了先前的发现，显示BB使用与全因死亡率(HR 0.81)和CV死亡率(HR 0.76)降低相关，尽管研究间存在实质性异质性。这些关联在敏感性分析中保持一致，表明即使在排除高偏倚风险的研究后，结果也具有稳健性。在DELIVER试验的亚分析中²⁹，HFpEF和HFmrEF患者同时使用BB和达格列净与CV死亡风险增加无关(HR 0.79)。
此外，在按LVEF分层的亚分析中，BB使用与HFpEF(HR 0.80)和HFmrEF(HR 0.84)患者的全因死亡率降低相关。在表型间也观察到类似的CV死亡率关联，HFpEF和HFmrEF的HR分别为0.77和0.76。
鉴于现有证据的观察性质，BB治疗观察到的关联不应被解释为因果关系或比较疗效的指标。然而，观察到的死亡率关联的大小在数值上与当代HFpEF SGLT2抑制剂随机试验中报告的效果大小范围一致，如EMPEROR-Preserved(HR 0.79用于CV死亡或心力衰竭住院的复合指标)和DELIVER(HR 0.82)¹⁰,¹¹。尽管机制不同，BB治疗主要针对神经激素调节，而非心肾保护；然而，重叠的临床益处支持在选定表型中联合使用的协同治疗理由。
几个病理生理机制可能解释为什么尽管一些RCTs报告中性结果，BB治疗在HFpEF人群中似乎有益。首先，大多数试验由于样本量小和纳入标准异质性(LVEF阈值从40%到55%)而不足以检测死亡率差异⁴,³⁶,⁴¹。其次，观察性研究通常纳入更老年、高血压和AF丰富的群体，这些亚组可能从心率控制和缺血保护中获益更多⁴⁴,⁴⁵。事实上，BB治疗已被证明可减少高血压左心室肥厚和冠状动脉疾病的不良重构和心肌缺血，这两种情况在HFpEF中都很常见⁴⁶。
此外，通过减轻肾上腺素应激，BB治疗可能减少心内膜下缺血和心室致心律失常性，从而降低猝死风险——CV死亡的主要组成部分，对HFpEF患者影响不成比例⁴⁷。相反，它们可能加重变时性无能或升高充盈压力的潜力可以解释住院结局中观察到的异质性。
临床意义与指南整合
观察到的关联可能反映了HFpEF患者中BB的使用，这些患者有合并症适应症，如冠状动脉疾病、AF或心室心律失常，而不是支持对所有HFpEF表型进行常规预后治疗的证据。
观察到的死亡率降低挑战了主要指南目前的中立立场，如2021年ESC HF指南和2022年ACC/AHA/HFSA建议，这些指南将BB使用限制在有合并AF或缺血性心脏病的患者¹³,¹⁴。由于所有纳入研究均为观察性，不能确定因果关系；然而，不同队列中发现的一致性强化了观察到的关联。
未来大型、表型分层的RCTs，特别是针对高血压、缺血性和AF相关HFpEF表型，对于明确哪些亚组获益最大至关重要。与生物标志物(NT-proBNP、肌钙蛋白)和基于影像的舒张指数的整合可能进一步完善患者选择。
优势和局限性
本荟萃分析提供了迄今为止评估BB治疗在HFpEF中作用的最全面综合之一，涵盖来自13项研究的44万多名患者。纳入大型观察性队列使我们能够从反映真实世界实践的广泛视角出发，同时通过使用随机效应模型、LOO敏感性分析、异质性评估以及通过保留LVEF范围的亚组分析保持统计稳健性。
然而，应承认几个局限性。首先，所有纳入研究均为观察性，引入了潜在的残余混杂、处方偏倚和幸存者偏倚，这些不能完全排除，尽管进行了调整分析。其次，HFpEF定义和LVEF阈值在研究间有所不同(从≥45%到≥55%)，这可能引入了临床异质性，特别是在混合HFmrEF/HFpEF人群中。第三，关于BB的具体类型和剂量、心律状态(窦性心律vs AF)以及缺血或高血压表型存在的数据并非普遍可用，限制了详细的亚组分层。第四，运动耐量、生活质量等功能结局和舒张充盈参数报告不一致，无法进行汇总功能分析。最后，不能完全排除发表偏倚，因为较小的中性研究不太可能发表。
结论
在本观察性队列研究的荟萃分析中，HFpEF中的β受体阻滞剂使用与全因和心血管死亡率降低相关，而对心力衰竭住院的影响不一致且特征为实质性异质性。鉴于证据的非随机性质，不能排除残余混杂和适应症偏倚。因此，这些发现不支持在HFpEF中常规使用β受体阻滞剂以获得预后益处，但建议对具有特定合并症(特别是冠状动脉疾病或AF)的选定表型，在表型分层的随机试验中进行前瞻性评估。
伦理批准
不适用。本研究是一项系统性综述和荟萃分析。由于它不涉及新患者数据的收集，因此不需要伦理批准。
CRediT作者贡献声明
Milena Dal Witt de Souza：撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，方法学，数据整理，概念化。Ana Paula Deluca：方法学，数据整理，概念化。Juan Peres de Oliveira：撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，正式分析，数据整理，概念化。Mrunalini Dandamudi：撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，方法学，数据整理，概念化。Pedro Batista：撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，正式分析，数据整理。Juliana Giorgi：撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，监督。Caroline de Oliveira Fischer Bacca：撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，监督，方法学，概念化。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
数据可用性
本荟萃分析中使用的数据来自公开可用的来源，包括已发表的随机对照试验。支持本研究发现的所有相关数据均包含在手稿中。
【全文结束】