科罗拉多大学安舒茨校区研究人员的一项研究结果表明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）/沙格司亭可能代表一种针对神经退行性疾病（NDs），包括阿尔茨海默病（AD）的潜在治疗策略。该研究发表在《细胞报告医学》杂志上。
阿尔茨海默病患者仍存在未满足的需求
全球有超过5000万人受神经退行性疾病影响，构成了全球疾病负担的主要原因。虽然有数百种神经退行性疾病，每种都有其多因素的病理生理学特点，但它们通常都以神经元丢失导致认知能力下降为特征。痴呆症是神经退行性疾病中的一大类，而其中最常见的原因是阿尔茨海默病。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结会导致神经元功能障碍、神经炎症和细胞死亡。这些变化导致认知、记忆和身体功能出现进行性、不可逆的衰退。
阿尔茨海默病于1906年首次被描述，但疾病进展的生物学决定因素仍然稀缺。血液生物标志物的研究日益增多，但其在临床中的常规应用仍有限。直到最近，治疗选择还主要集中在症状管理上。尽管疾病修饰疗法最近已获得批准，但它们带来了管理上的后勤负担、高昂的成本，并且在晚期病例中疗效有限。
神经元死亡生物标志物随年龄增长而增加
在这项研究中，研究人员确定了适用于判断神经元死亡的生物标志物：泛素C末端水解酶（UCH-L1）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。大量研究支持将这些蛋白质用作神经元死亡和炎症的生物标志物，在损伤和疾病的情况下，其在血液、脑脊液或两者中的浓度会升高。
研究中确定的神经元死亡和疾病生物标志物：
- UCH-L1：一种含量丰富的脑蛋白，具有多种功能，包括维持神经元连接和整体脑细胞健康。
- NfL：大脑中的一种结构蛋白，赋予神经纤维（轴突）结构和强度。
- GFAP：一种丝状蛋白；它构成星形胶质细胞（脑中的支持细胞）的“骨架”。
科罗拉多大学的研究人员基于这一认知，对317名健康对照者进行了一项横断面研究，发现UCH-L1和NfL的血浆水平从生命早期开始呈指数级增长。此外，GFAP水平在40岁后急剧上升。
资深研究作者Huntington Potter博士评论道：“这些发现表明，这些标志物随年龄增长呈指数级升高，可能因神经炎症而加速，这可能是衰老导致认知能力下降和阿尔茨海默病的基础。”
有趣的是，研究小组还观察到，与男性相比，女性UCH-L1和GFAP水平的上升速度更快。鉴于女性患阿尔茨海默病的风险更高，这一点值得关注；尽管性别差异显著，但关联性较弱，需要进一步验证。
沙格司亭在人类和动物模型中显示出治疗阿尔茨海默病的希望
GM-CSF是一种内源性生长因子，在造血调节（血细胞生成过程）中起关键作用。沙格司亭是GM-CSF的合成形式，已被批准用于治疗多种疾病，包括化疗后白细胞计数低的患者。
研究人员研究了沙格司亭在治疗轻度至中度阿尔茨海默病中的作用。他们利用上述生物标志物以及β-淀粉样蛋白40、β-淀粉样蛋白42和总tau蛋白，监测治疗期间和治疗后的变化。
沙格司亭治疗阿尔茨海默病的试验细节：
在随机、双盲、安慰剂对照试验中，患者每周五天接受皮下注射治疗，持续三周。治疗结束后第45天和第90天进行随访。
值得注意的是，在治疗结束时，UCH-L1降低了超过40%，而总tau蛋白降低了24%。
Potter说：“当阿尔茨海默病患者在临床试验中接受沙格司亭治疗时，他们的UCH-L1（一种衡量神经元细胞死亡的指标）血液水平下降了40%——在我们的研究中，这与生命早期观察到的水平相似。”
虽然这些生物标志物的改善未能长期维持，但记忆力的变化得以保持。与基线和安慰剂组相比，接受沙格司亭治疗的参与者在治疗结束时，其简易精神状态检查（MMSE）评分（一种衡量认知障碍的指标）有统计学意义的显著改善。治疗组和安慰剂组之间的差异一直维持到第一次随访。然而，其他认知指标没有显示出显著变化。
最后，为了确定沙格司亭对大脑的影响，研究人员研究了接受GM-CSF治疗的阿尔茨海默病小鼠模型的海马切片。通过使用免疫组织化学染色评估GFAP水平和caspase-3（一种细胞凋亡标志物），他们得出结论，在某些脑区，与安慰剂组相比，治疗组的神经元凋亡有所减少。
针对有希望的阿尔茨海默病治疗方法的长期试验正在进行中
这项研究的一个关键结论是，血浆UCH-L1可能是一种灵敏的生物标志物，不仅可用于检测神经元疾病，还可用于监测治疗策略的疗效。
此外，研究结果支持了现有生物标志物的实用性。尽管NfL和GFAP并未如预期那样下降，但研究人员得出结论，这可能是由于UCH-L1的半衰期相对较短。因此，需要进行更长期的研究来监测沙格司亭对这些生物标志物的影响。
此外，考虑到UCH-L1在治疗结束后的持续性降低缺失，未来的研究需要探究在停药后认知变化是否能长期维持，或者是否需要持续的治疗方案。关于认知改善方面，如果在多种认知评估中而非仅在MMSE中观察到变化，研究结果会更有说服力。
然而，这些结果突显了一种有前景的阿尔茨海默病治疗方法，第二项更长期的试验目前正在进行中。
Potter说：“这种药物在首次临床试验中，在相对较短的时间内改善了阿尔茨海默病患者的一项认知指标，并降低了血液中神经元死亡的指标。”
作者强调，这些发现是初步的，在研究完成并得到美国食品药品监督管理局审查之前，该药物不应用于任何未经批准的用途。
参考文献：
Sillau SH, Coughlan C, Ahmed MM, 等. 血液中神经元死亡的指标随年龄增长呈指数级升高，尤其在女性中，并且在阿尔茨海默病中通过GM-CSF治疗而停止。《CR Med》。2025;0(0). doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102525
本文是基于科罗拉多大学安舒茨校区发布的新闻稿改编而成。内容已根据长度和内容进行了编辑。
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