科学家发现，利用两种现有癌症药物的组合疗法可为阿尔茨海默病提供潜在新治疗策略。研究表明，同时靶向多种脑细胞类型比单一靶点治疗更有效，相关成果已发表于《细胞》（Cell）期刊。
该研究由格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的李耀乔（Yaqiao Li）和黄亚东（Yadong Huang），联合加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）巴克计算健康科学研究所（Bakar Computational Health Sciences Institute）的玛丽娜·西罗塔（Marina Sirota）共同领导。研究团队旨在解决阿尔茨海默病药物开发高失败率问题——当前多数疗法仅聚焦病理单一环节（如淀粉样斑块）或单一细胞类型（如神经元）。
阿尔茨海默病是一种影响多种生物网络的复杂疾病。研究人员开发的策略承认这种复杂性，试图同步纠正跨多种细胞类型的失调基因表达网络。该方法基于一个核心理念：要实现有效治疗，必须同时恢复神经元及其支持胶质细胞的健康状态。
格拉德斯通研究所博士后研究员李耀乔表示：“阿尔茨海默病是复杂的疾病，目前缺乏有效疗法。它通过多样且相互关联的分子通路影响多种脑细胞类型。我们的方法采用系统生物学视角——不局限于单一基因或蛋白质，而是力求纠正跨多种细胞类型的失调基因表达网络，将其恢复至健康状态行为。”
“计算能力、大规模转录组学和网络建模的最新进展，使我们能够高分辨率绘制细胞类型特异性调控程序，并设计针对系统级功能障碍（而非孤立组件）的干预措施。计算能力提升、真实世界大型临床数据库与改进动物模型的结合，自然引导我们探索这一方向。”
研究团队采用基于人类数据的计算方法。他们首先整合了来自人类尸检大脑的单细胞核RNA测序大型数据集，该技术使科学家能在单细胞层面而非整体组织中分析基因活性。这种精细分析揭示了阿尔茨海默病在不同细胞群中的特异性基因表达变化。团队在兴奋性神经元、抑制性神经元以及小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞中识别出独特病理特征，从而构建了疾病细胞功能障碍的详细图谱。
掌握这些疾病特征后，研究人员应用计算药物重定位流程。他们查询了名为“ Connectivity Map ”的数据库（该库收录各类药物对基因表达的影响信息），算法搜索能产生与阿尔茨海默病相反基因表达模式的药物。目标是找到能将病变基因网络“翻转”回健康状态的化合物。筛选过程确定来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）为最佳候选：来曲唑是用于乳腺癌治疗的芳香化酶抑制剂，伊立替康则是用于结直肠癌的拓扑异构酶抑制剂。
计算预测表明，来曲唑主要靶向神经元缺陷，而伊立替康则作用于胶质细胞的支持网络。研究者假设联合使用这两种药物可通过多层面干预产生协同效应。
在动物实验前，团队通过真实世界人类数据验证假设。他们分析了加州大学医疗系统内逾百万患者的电子病历，探究特定癌症药物使用与阿尔茨海默病发病率的相关性。分析对比了因癌症服用过来曲唑或伊立替康的患者与未服用的匹配对照组，数据显示暴露于这些药物的个体被诊断阿尔茨海默病的风险显著降低。这一真实世界证据强化了进一步实验测试的依据。
随后，研究者在小鼠模型中验证联合疗法。他们使用同时表达β-淀粉样蛋白和tau病理的转基因小鼠，这些小鼠会发展出与人类高度相似的记忆缺陷和脑部变化。小鼠被分为四组测试：一组接受载体溶液，两组分别单独使用来曲唑或伊立替康，最后一组接受两种药物联合治疗。治疗持续三个月。
行为测试显示，联合疗法效果最显著。双药治疗小鼠在空间导航任务中表现出学习和记忆能力的显著提升。单药治疗虽有一定益处，但联合疗法始终表现更优。
小鼠脑部病理检查证实了行为结果：联合治疗显著减少淀粉样斑块覆盖面积，并降低与神经纤维缠结形成相关的磷酸化tau蛋白水平。研究者还评估了神经元和胶质细胞健康状况，联合疗法阻止了海马体（记忆形成关键脑区）的神经元丢失，并减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症迹象。
为解析分子机制，研究者对治疗后小鼠进行单细胞核RNA测序。分析证实药物作用符合计算模型预测：联合疗法以细胞类型特异性方式逆转了疾病相关基因网络。数据显示，来曲唑有助于修正神经元突触活性相关通路，而伊立替康则调节胶质细胞的炎症和代谢通路，这种双重作用可能促成了联合疗法的卓越疗效。
李耀乔向PsyPost透露：“我们发现两种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的癌症药物通过靶向不同脑细胞类型，在小鼠模型中共同逆转阿尔茨海默病关键特征。该联合疗法改善记忆和减轻脑损伤的效果优于未治疗组或任一单药组。”他补充道：“真正的惊喜在于，排名前两位的药物均为癌症治疗药物。令人兴奋且略感意外的是，一种靶向神经元阿尔茨海默病相关基因变化、另一种靶向胶质细胞的联合疗法，在基因工程小鼠中表现卓越——这些小鼠被设计为发展出激进的类阿尔茨海默病症状。它比单药或无治疗更能有效减少脑部病理并改善记忆。这些结果表明，通过细胞类型精准疗法同步靶向多种细胞类型和通路，应对疾病复杂性，可能是解锁治愈方案的关键。”
尽管结果乐观，研究仍存局限：初始药物筛选使用基于癌细胞系的数据库而非脑细胞数据，这意味着预测效果需在神经学背景下充分验证。此外，小鼠模型显示性别差异——雄性小鼠行为改善比雌性更显著，研究者推测这可能源于激素因素或特定小鼠模型特性。
李耀乔指出：“当前阿尔茨海默病治疗选择仍非常有限。由于这两种药物已获批用于其他适应症，它们为未来临床测试提供了战略先机，我们正积极寻求机会和合作伙伴，推动该联合疗法进入临床试验。”他展望道：“长远目标是通过整合人工智能（AI）技术与大规模分子、临床及药物数据库，构建快速治疗开发管道，实现真正的阿尔茨海默病精准医学——疗法不仅依据症状，更基于每位患者独特的分子细胞特征和临床资料。”最后他强调：“本研究彰显了生物医学研究中跨学科协作的力量——将加州大学旧金山分校开发的大规模药物筛选与计算工具，与格拉德斯通研究所在疾病生物学和实验验证方面的深厚专长相结合。计算与实验生物学的无缝整合是本研究成功的核心。”
该研究《细胞类型导向的网络校正联合疗法治疗阿尔茨海默病》（Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease）由李耀乔、Carlota Pereda Serras、Jessica Blumenfeld、Xie Min、Yanxia Hao、Elise Deng、You Young Chun、Julia Holtzman、Alice An、Seo Yeon Yoon、Xinyu Tang、Antara Rao、Sarah Woldemariam、Alice Tang、Alex Zhang、Jeffrey Simms、Iris Lo、Tomiko Oskotsky、Michael J. Keiser、黄亚东和玛丽娜·西罗塔共同完成。
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