神经元是专门在神经系统中传递信息的细胞，它们通过被称为轴突的突起相互交流。这些微观的、类似电缆的结构还用于将蛋白质、信号分子和其他"货物"输送到大脑的不同区域。
以往的研究发现，这种货物转运（也称为轴突运输）在被称为tau蛋白病的疾病模型中受到损害。tau蛋白病包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆以及其他与神经元内一种名为tau的蛋白质病理性积累相关的神经退行性疾病，这些积累形成被称为tau蛋白缠结的结构。
伦敦大学学院英国痴呆症研究所和UCL女王广场神经病学研究所的研究人员最近在小鼠身上进行了一项研究，旨在调查tau蛋白病与轴突运输之间的联系。他们发表在《自然·神经科学》杂志上的研究结果表明，由病理性tau蛋白聚集引发的轴突运输缺陷可能是可逆的，这为在神经退行的早期阶段逆转这种损伤确定了一个可能的策略。
"这篇论文是Edoardo Moretto（现就职于意大利米兰国家研究中心）、Marc Busche和我在英国痴呆症研究所成功长期合作的结果，"论文资深作者Giampietro Schiavo告诉Medical Xpress。
"此前，多家实验室报告称在培养的神经元中，由病理性tau蛋白（在人类tau蛋白病如阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中发现的聚集形式）引起的轴突运输发生改变。然而，缺乏在体内随疾病进展而发生改变的证据。"
跟踪活体小鼠中的轴突运输
Schiavo、Moretto、Busche及其同事希望探索tau病理如何改变活体动物大脑中的神经元运输。为此，他们研究了rTg4510小鼠的大脑，这些小鼠经过基因改造，表现出与阿尔茨海默病和其他tau蛋白病相关的异常tau蛋白积累过程。
Schiavo说："论文第一作者Moretto接受了在麻醉小鼠大脑中体内监测轴突运输的挑战，该监测贯穿疾病发展过程。这需要选择合适的tau蛋白病模型(rTg4510品系)和一种基因编码的示踪剂(荧光脑源性神经营养因子，即BDNF)，以标记顺行定向分泌颗粒，并以足够的分辨率纵向监测轴突运输，从而跟踪单个细胞内细胞器的动态变化。"
作者使用一种称为双光子成像的显微技术，专门检查了麻醉小鼠的视觉皮层。该脑区参与处理视觉刺激，并且先前已被发现受tau蛋白病影响。
Moretto观察到，在tau病理的非常早期阶段，即缠结开始在神经元中形成和神经元开始死亡之前，通过轴突的分泌颗粒运输就已经受损。然而，有趣的是，他还发现通过抑制一种与细胞应激反应相关的信号传导酶——丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)p38α，可以逆转这些运输缺陷。
Schiavo表示："观察到的运输缺陷是由脑组织中高磷酸化tau蛋白的存在引起的，并且通过在体外和体内抑制MAPK p38α得到了逆转。这些损伤至少部分是由微管上称为'tau包膜'的tau蛋白集合体扩大造成的。tau包膜在微管轨道上充当分子马达(称为驱动蛋白)前进的功能性屏障。"
tau蛋白病早期治疗的新可能性
尽管该团队的结果尚未在人类身上得到证实，但它们对阿尔茨海默病和其他tau蛋白病的早期治疗可能具有重要意义。事实上，它们表明tau蛋白异常积累的一些初始不良影响可以通过靶向药物干预来逆转。
Schiavo说："我们的实验表明tau病理会导致体内轴突运输的可逆性损伤，并提供了原理证明，即针对这一过程的药物可能在恢复tau蛋白病中的轴突运输方面有效。"
MAPK p38α的抑制剂已经进入针对不同神经退行性疾病的临床试验，可能也有理由测试它们是否能减缓tau蛋白病的进展。与此同时，Schiavo和他在UCL的合作者计划继续他们的研究。
Schiavo补充道："我们现在希望将我们的分析扩展到tau蛋白病的其他模型，以验证我们数据在疾病谱系上的适用性。此外，我们旨在使用这种检测方法测试在其他系统中发现能改善运输缺陷的其他治疗方法。最后但同样重要的是，我们计划将我们的检测方法调整到受其他神经退行性疾病(如肌萎缩侧索硬化症)影响的大脑皮层其他区域，以补充我们在外周神经中已建立的成像方法。"
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