古老的基因变异及其对脑部疾病的现代影响
超过两百万年前，人类基因组中的一段DNA发生了方向翻转。
在这篇第一人称叙述中，Cathrine Sant博士分享了她从统计学和神经生物学研究到探索人类基因组中最引人入胜区域之一的历程。她描述了NOMIS-Gladstone研究员计划如何帮助她探索这一被称为MAPT基因座的区域对健康的影响，并揭示这一位点上的古老基因倒位如何影响当今阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的风险。
NOMIS-Gladstone研究员计划支持创新的跨学科研究，赋能早期职业科学家追求雄心勃勃的问题并建立独立的研究项目。
连接计算生物学与神经科学
在我们祖先的一个子集中，一小段DNA在230万年前发生了方向翻转。我们基因组中的这一古老倒位可能有助于解释为何有些人更容易患上阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。
我出生在丹麦，主要在加利福尼亚长大，在那里我首次对计算与生物学的交叉领域产生了兴趣。作为加州大学伯克利分校统计学和神经生物学的本科生，我加入了位于旧金山湾对岸的加州大学旧金山分校的一个神经病理学实验室。在那里，我接触到了位于人类基因组这一奇特区域中心的基因：MAPT。由MAPT编码的Tau蛋白是阿尔茨海默病及相关疾病（称为tau蛋白病）的标志性特征。
Sant开发了一种计算方法，能够准确区分用于生物医学和发现研究各个领域的复杂生物样本中具有不同身份或特征的细胞。
我对这些疾病潜在原因的兴趣日益浓厚，促使我前往UCSF攻读神经科学博士学位。在研究生培训期间，我意识到如何有效地利用大规模数据集来揭示数千个基因表达变化的计算方法。因此，我开发了CHOIR算法，该算法旨在从这些数据集中识别生物学上不同的细胞类型，这使我们能够检验降低特定脑细胞类型中tau蛋白水平的治疗潜力。
探究基因组之谜
作为由Ryan Corces博士和Lennart Mucke医学博士共同指导的NOMIS-Gladstone研究员，我现在专注于MAPT周围的复杂基因组景观。该区域的两种倒位形式（或单倍型）在进化过程中获得了不同的特性，有趣的是，它们与几种神经退行性疾病的显著不同风险相关。
人类基因组中的MAPT基因座以两种单倍型存在，由大型DNA倒位和数千个基因变异定义。这些差异影响基因表达和调控，可以通过大规模人类脑单细胞测序数据进行研究。（图片来源：Cathrine Sant）
连接进化、遗传学与疾病
目前尚不清楚这一单一基因组区域如何控制多种疾病的发病风险。我正在研究特定脑细胞类型中基因调控和剪接的不同机制是否可能导致疾病风险的差异。
通过剖析这一基因座的功能影响，我希望能够更好地理解tau蛋白病的生物学机制，以及塑造人类基因组复杂区域（影响高级认知和许多其他重要脑功能）的更广泛的进化动态。
NOMIS-Gladstone研究员计划为我提供了探索这些及其他基础问题的智力自由和指导，这些问题可能会影响我们未来治疗神经退行性疾病的方式。
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