一项新研究表明，肠道细菌可以影响大脑中蛋白质的糖基化模式——即蛋白质上糖类的存在情况。这项研究由海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员进行，首次揭示了肠道细菌如何触发我们最重要的器官之一——大脑中的显著分子变化。
该研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，首次证明了肠道细菌可以影响大脑中蛋白质的糖基化过程，这是一种通过碳水化合物修饰蛋白质的过程。这一突破得益于一种名为DQGlyco的新方法，它使研究人员能够以前所未有的规模和精度分析糖基化。
蛋白质是细胞的主要构建块和工作马达，而糖类或碳水化合物则是人体的主要能量来源之一。然而，细胞还利用糖类化学修饰蛋白质，改变其功能，这一过程称为糖基化。
“糖基化可以影响细胞如何附着在一起（粘附）、如何移动（运动性），甚至如何相互交流（通讯），”该研究的第一作者、Savitski团队研究员Clément Potel解释道。“它与多种疾病的病理发生有关，包括癌症和神经元障碍。”
然而，传统上糖基化一直难以研究。细胞中只有少量蛋白质被糖基化，而在样本中浓缩足够的糖基化蛋白质（这一过程称为‘富集’）往往既费力又昂贵，而且耗时。
“到目前为止，还没有办法能够在系统规模上、定量地、高可重复性地进行此类研究，”EMBL海德堡的团队负责人、高级科学家兼蛋白质组学核心设施负责人Mikhail Savitski说。“这些是我们用新方法克服的挑战。”
DQGlyco使用易于获得且低成本的实验室材料，如功能化的硅胶珠，选择性地从生物样本中富集糖基化蛋白质，然后对其进行精确识别和测量。应用该方法对小鼠脑组织样本进行分析，研究人员能够鉴定出超过150,000种糖基化形式的蛋白质（‘蛋白形式’），比以往研究增加了25倍以上。
新方法的定量性质意味着研究人员可以比较和测量来自不同组织、细胞系、物种等样本之间的差异。这也使他们能够研究‘微异质性’现象——即蛋白质同一部分可以被许多（有时是数百个）不同的糖基团修饰。
“我认为微异质性的普遍存在是人们一直假设但从未明确证明的事情，因为你需要有足够的糖基化蛋白质覆盖率才能做出这种陈述，”该研究的另一位第一作者、Savitski团队博士生Mira Burtscher说。
鉴于该方法的精确性和强大功能，研究人员决定用它来解决一个悬而未决的生物学问题。与Michael Zimmermann的EMBL团队合作，他们测试了肠道微生物组是否对他们在大脑中观察到的糖基化特征有任何影响。Zimmermann和Savitski都是EMBL跨学科主题“分子到生态系统”的成员，该主题由2022-26年的EMBL计划引入。
“已知肠道微生物组可以影响神经功能，但具体的分子细节尚不清楚，”Potel说。“糖基化与许多过程有关，例如神经传递和轴突导向，因此我们想测试这是否是肠道细菌影响大脑分子途径的一种机制。”
有趣的是，研究团队发现，与‘无菌小鼠’（即在无菌环境中生长的小鼠，体内完全缺乏微生物）相比，具有不同肠道细菌的小鼠大脑中的糖基化模式有所不同。这些变化特别明显地出现在与神经功能相关的蛋白质中，例如认知处理和轴突生长。
该研究的数据集通过一个新的专用应用程序公开提供给其他研究人员。此外，研究团队还对数据能否用于预测不同物种中的糖基化位点感兴趣。为此，他们正在使用机器学习方法，如AlphaFold——一种基于AI的工具，用于预测蛋白质结构，并因2024年诺贝尔化学奖而受到认可。
“通过对小鼠数据进行模型训练，我们可以开始预测人类糖基化位点的变异性，例如，”EMBL的Savitski和Saez-Rodriguez团队的博士后Martin Garrido说。“这对于研究其他生物体的人们非常有用，可以帮助他们识别感兴趣的蛋白质中的糖基化位点。”
研究人员还致力于将新方法应用于回答更基本的生物学问题，并理解糖基化在细胞中发挥的功能作用。
参考文献：“通过深度定量糖谱分析揭示蛋白质糖基化动力学和异质性”（Uncovering protein glycosylation dynamics and heterogeneity using deep quantitative glycoprofiling (DQGlyco)），作者：Clément M. Potel、Mira Lea Burtscher、Martin Garrido-Rodriguez、Amber Brauer-Nikonow、Isabelle Becher、Cécile Le Sueur、Athanasios Typas、Michael Zimmermann 和 Mikhail M. Savitski，2025年2月10日，《自然结构与分子生物学》，DOI：10.1038/s41594-025-01485-w。
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