加利福尼亚大学戴维斯分校医学院的研究人员揭示了肠道微生物组失衡如何促使特定肠道细菌增加代谢副产物的产生，这种失衡在小鼠体内形成了加剧慢性肾病（CKD）的反馈循环。科学家发现一种实验性药物可能打破这一破坏性循环。相关研究成果已发表在《科学》杂志上。
研究团队证实，肾脏功能受损会导致结肠硝酸盐水平升高。这些硝酸盐大幅促进大肠杆菌（Escherichia coli）产生吲哚——一种转化为有害废物硫酸吲哚酚的有机化合物，进而对肾脏造成进一步损害。
研究显示，阻断肠道中单一酶——诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，即可有效终止这一破坏性循环。
"既往研究已表明慢性肾病与肠杆菌科细菌粪便丰度升高存在关联，"该研究第一作者、医学微生物学与免疫学系项目科学家李志用表示。肠杆菌科是一个包含无害菌种和致病菌种的大型细菌家族。
李志用补充道："本研究确定了宿主产生的硝酸盐是关键开关，它使大肠杆菌等常见肠道细菌转变为吲哚生产者，从而加速慢性肾病进展。"
慢性肾病影响美国约七分之一的成年人
慢性肾病（CKD）作为一种肾功能逐渐丧失的疾病，影响着美国约七分之一的成年人，即约3550万美国人。在糖尿病患者中约三分之一、高血压患者中约五分之一患有肾脏疾病。2023年全球慢性肾病患者估计达7.88亿人。
对于肾衰竭患者而言，血液透析是清除血液中废物和多余液体的救命程序。但由于硫酸吲哚酚会与血清白蛋白（血液中常见蛋白质）结合，无法通过透析清除。血清硫酸吲哚酚水平升高与慢性肾病严重程度呈正相关。
"通过识别慢性肾病期间导致肠杆菌科细菌增加的驱动因素，并证明这些细菌对吲哚产生和疾病进展的重要性，我们的研究指出iNOS可能是干预策略的潜在靶点，"医学微生物学与免疫学系特聘教授、论文资深作者安德烈亚斯·博姆勒表示。
研究方法与潜在疗法
研究人员在小鼠体内测试了大肠杆菌菌株，同时对比分析了慢性肾病患者与健康人群的粪便样本。在小鼠实验中，他们发现：
- 肾功能障碍导致结肠黏液层中负责产生iNOS的基因Nos2转录水平升高
- iNOS增加促使一氧化氮水平上升，进而与氧自由基反应生成硝酸盐
- 升高的硝酸盐水平刺激大肠杆菌增殖，导致肾毒素硫酸吲哚酚过量产生，形成破坏性反馈循环
除小鼠实验结果外，研究人员发现慢性肾病患者的粪便样本呈现与小鼠相同的效应。尽管肾病患者粪便中大肠杆菌水平更高，但与健康对照组相比，只有添加硝酸盐后吲哚产量才会显著增加。
为验证降低iNOS水平能否改善小鼠预后，研究团队测试了实验性药物氨基胍（已知iNOS抑制剂）。接受氨基胍治疗的小鼠表现出黏液硝酸盐减少、硫酸吲哚酚水平降低以及肾功能改善。
研究局限性与后续方向
尽管该机制有望降低硫酸吲哚酚水平并可能改善肾病进展，但研究人员指出若干局限：
虽然人类肠道细菌在硝酸盐依赖的吲哚激增方面与小鼠表现一致，仍需更多研究确认人体效果。临床试验也需验证iNOS抑制剂或其他调节剂能否安全降低慢性肾病患者的硫酸吲哚酚水平并改善预后。
此外，肠道生态系统极为复杂。大肠杆菌并非唯一产生吲哚的肠道细菌，长期抑制硝酸盐通路可能带来未知风险。
"本研究表明，改变肠道环境（而不仅是微生物本身）对疾病进展具有深远影响，"博姆勒强调，"靶向塑造微生物代谢的宿主通路，可能为干预慢性肾病提供新途径。"
论文中列出了全部作者及资助方名单。
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