加州大学戴维斯医学院的研究人员发现，肠道微生物失衡会促使某些肠道细菌产生更多代谢副产物，从而加剧慢性肾病（CKD）小鼠的毒性反馈循环。科学家们还确定了一种可能打破这一破坏性循环的实验性药物。该研究结果已发表在《科学》杂志上。
研究团队表明，肾功能受损会提高结肠中的硝酸盐水平。这些硝酸盐会大大增强大肠杆菌产生吲哚的能力，而吲哚是一种有机化合物，会转化为有害的废物——吲哚硫酸盐，进一步损害肾脏。
在肠道中阻断一种酶——诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，就能够阻止这一破坏性循环。
“此前的研究已经表明，慢性肾病与肠道中肠杆菌科细菌的丰度升高有关，”该研究的第一作者、医学微生物学与免疫学系的项目科学家李智妍（Jee-Yon Lee）说。
肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，既包括无害菌种，也包括致病菌种。
“这项研究识别出宿主来源的硝酸盐是一个开关，它能够将像大肠杆菌这样的常见肠道细菌转变为产生吲哚的细菌，从而加速慢性肾病的发展，”李智妍说。
慢性肾病在美国约影响七分之一的成年人，即约3550万美国人。大约每3名糖尿病患者中就有1人、每5名高血压患者中就有1人患有肾病。全球范围内，2023年估计约有7.88亿人患有慢性肾病。
对于肾衰竭患者，血液透析是一种挽救生命的治疗方法，可以清除血液中的废物和多余液体。但吲哚硫酸盐无法通过透析清除，因为它会与血清白蛋白（血液中一种常见蛋白质）结合。血清中吲哚硫酸盐水平越高，慢性肾病越严重。
“通过识别慢性肾病期间肠杆菌科细菌增加的原因，并证明这些细菌对吲哚产生和疾病进展的重要性，我们的研究指出iNOS是潜在干预策略的靶点，”医学微生物学与免疫学系杰出教授、该论文的资深作者安德烈亚斯·鲍姆勒（Andreas Bäumler）说。
研究人员在小鼠中测试了特定的大肠杆菌菌株，并测试了患有和未患有CKD的人的粪便样本。
在小鼠中，他们发现：
- 肾功能障碍导致结肠黏液层中Nos2（负责产生iNOS的基因）转录增加。
- iNOS增加导致一氧化氮增加，一氧化氮与氧自由基反应形成硝酸盐。
- 硝酸盐水平升高促进了大肠杆菌的生长，导致吲哚硫酸盐（一种肾脏毒素）的产生增加，从而形成有害的反馈循环。
除了小鼠研究结果，研究人员还发现，来自CKD患者的粪便样本显示出与小鼠相同的效应。尽管肾病患者的粪便样本中大肠杆菌水平较高，但与健康对照组相比，只有在添加硝酸盐时，吲哚产生才会增加。
为了确定降低iNOS水平是否能改善小鼠的预后，研究人员测试了氨基胍，一种已知抑制iNOS的实验性药物。给予氨基胍的小鼠显示出结肠黏液硝酸盐减少、吲哚硫酸盐降低以及肾脏预后改善。
尽管这些结果在寻找减少吲哚硫酸盐的机制以及可能改善肾病进展方面很有希望，但研究人员指出了几个局限性。
尽管人类肠道细菌在小鼠中再现了硝酸盐依赖性吲哚激增，但还需要更多研究来确认这些结果在人类中的有效性。还需要进行临床试验，以测试iNOS抑制剂或其他激动剂或抑制剂是否能安全地降低CKD患者体内的吲哚硫酸盐水平并改善预后。
最后，他们指出肠道生态系统是复杂的。大肠杆菌并非唯一产生吲哚的肠道细菌，长期抑制硝酸盐途径可能带来未知的权衡。
“这项研究表明，改变肠道环境——而不仅仅是微生物本身——可以对疾病进展产生深远影响，”鲍姆勒说。“针对塑造微生物代谢的宿主通路可能代表一种干预慢性肾病的新方法。”
参考文献：Lee JY, Mahan SP, Carvalho TP de, et al. Host-derived nitrate fuels indole production by Escherichia coli to drive chronic kidney disease progression. Science. 2026;391(6791):1250-1255. doi: 10.1126/science.ady5217
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