数千种细菌及其他微生物生活在人类肠道中，支持健康的消化、免疫、代谢等功能。这些微生物如何免受免疫攻击一直不清楚，但现在由威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究发现，这种免疫“耐受”依赖于一种古老的细菌感应蛋白STING——通常被认为是炎症的触发因素。这个令人惊讶的结果可能会带来治疗炎症性肠病和其他涉及肠道炎症的新方法。
在他们发表于《免疫》杂志的研究中，研究人员重点关注了3型先天淋巴细胞（ILC3s），这些免疫细胞存在于肠道黏膜衬里中。他们的先前研究表明，ILC3s在防止对肠道细菌的免疫攻击方面起着至关重要的作用。在新研究中，他们展示了ILC3s的这一关键功能依赖于STING——适度的STING信号传导会诱导免疫耐受，而高水平的STING信号传导会导致ILC3s死亡并丧失耐受性。
“STING在这些肠道驻留的免疫细胞中具有独特且出乎意料的作用，我们认为它可能是未来针对肠道炎症的治疗方法的一个靶点，”该研究的资深作者Gregory Sonnenberg博士说。他是威尔康奈尔医学院医学教授、胃肠病学和肝病学部基础研究负责人以及Jill Roberts炎症性肠病研究所成员。
先天淋巴细胞经常作为黏膜表面如呼吸道和肠道的“第一反应者”。Sonnenberg实验室发现了RORγt+抗原呈递细胞，其中包括一部分ILC3s。2022年，他们还发现，这种独特的ILC3s子集可以通过向免疫抑制T细胞（Treg细胞）呈递微生物片段来诱导对特定肠道微生物的免疫耐受。在新研究中，研究人员试图确定这些ILC3s是如何首先检测到肠道细菌的。
虽然免疫细胞通常使用各种细菌特异性传感器蛋白来检测细菌，但研究小组发现，在小鼠中，耐受诱导的肠道ILC3s通过STING来感知细菌。从进化角度来看，STING是最古老的已知微生物传感器之一，大多数动物体内都存在。STING信号传导可以直接或间接地被多种触发因素激活，包括由细菌产生的分子。
尽管STING信号传导在大多数免疫细胞中是促炎性的，但研究人员发现，这些肠道ILC3s中的细菌相关STING信号传导会导致免疫细胞迁移到附近的淋巴结，进行抗炎、耐受诱导的Treg细胞接触。他们还观察到，当ILC3s中的STING传感器被删除时，小鼠对肠道细菌引起的炎症变得更为敏感。
令科学家们惊讶的是，他们发现高水平的STING信号传导，特别是在普遍炎症的肠道环境中，也会逆转免疫耐受——通过杀死ILC3s。通过与Roberts炎症性肠病研究所活细胞库的合作，研究人员在炎症性肠病患者的肠道组织中发现了这种过度活跃的STING信号传导和ILC3s耗竭的证据。
“STING在肠道中的关键功能一直存在争议——一些研究发现它是抗炎的，而另一些研究则发现它是促炎的，”该研究的第一作者兼共同通讯作者Wenqing Zhou博士说。她是Sonnenberg实验室的微生物学和免疫学讲师。“我们的发现为这个谜题提供了一个解决方案。”
因此，这项研究帮助科学家们理解了哺乳动物如何适应其肠道内的细菌客人。对于Sonnenberg博士和Zhou博士来说，结果还表明，通过调节STING信号传导以将其控制在耐受诱导范围内，甚至替换失去的ILC3s，可能是对抗肠道炎症的强大治疗策略。
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