数千种细菌及其他微生物生活在人类肠道内，支持健康的消化、免疫、代谢等功能。这些微生物如何免受免疫攻击一直是个谜，但由威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究发现，这种对肠道微生物的免疫“耐受”依赖于一种古老的细菌感应蛋白STING——通常被认为是炎症的触发因素。这一令人惊讶的结果可能为炎症性肠病和其他涉及肠道炎症的疾病的治疗提供新的方法。
在发表于《免疫》杂志上的这项研究中，研究人员专注于第三组固有淋巴样细胞（ILC3s），这些免疫细胞存在于肠道黏膜衬里中。他们之前的研究揭示了ILC3s在防止对肠道细菌的免疫攻击中的关键作用。在这项新研究中，他们表明，ILC3s的这一关键功能依赖于STING——适度的STING信号传导会诱导免疫耐受，而高水平的STING信号传导会导致ILC3s死亡和耐受性的丧失。
“STING在这些肠道驻留的免疫细胞中具有独特且意想不到的作用，我们认为它可能是未来针对肠道炎症的治疗方法的目标。”该研究的资深作者格雷戈里·松恩伯格博士说。他是威尔康奈尔医学院医学教授、胃肠病学和肝病学基础研究负责人以及吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所成员。
固有淋巴样细胞通常作为粘膜表面如呼吸道和肠道中的“第一响应者”。松恩伯格实验室发现了RORγt+抗原呈递细胞，其中包括一部分ILC3s，并在2022年发现，这种独特的ILC3s亚群可以通过向免疫抑制性T细胞（Treg细胞）呈现微生物片段来诱导对特定肠道微生物的免疫耐受。在新研究中，研究人员试图确定这些ILC3s是如何首先检测到肠道细菌的。
尽管免疫细胞通常通过多种细菌特异性传感器蛋白来检测细菌，但研究小组发现，在小鼠中，诱导耐受的肠道ILC3s通过STING来感知细菌。从进化角度来看，STING是已知生物学中最古老的微生物传感器之一，大多数动物体内都存在。STING信号传导可以直接或间接地被包括细菌产生的分子在内的各种触发因素激活。
尽管STING信号传导在大多数免疫细胞中是促炎的，但研究人员发现，这些肠道ILC3s中的细菌相关STING信号传导会导致免疫细胞迁移到附近的淋巴结，进行与Treg细胞的抗炎、耐受性诱导的相互作用。他们还观察到，当ILC3s中的STING传感器被删除时，小鼠更容易受到由肠道细菌引起的炎症影响。
令科学家们惊讶的是，他们发现高水平的STING信号传导，由普遍的炎症性肠道环境驱动，也会通过杀死ILC3s来逆转免疫耐受。通过与罗伯茨炎症性肠病研究所活细胞库的合作，研究人员在炎症性肠病患者的肠道组织中发现了这种过度活跃的STING信号传导和ILC3耗竭的证据。
“关于STING在肠道中的关键功能一直存在争议——一些研究发现它是抗炎的，而另一些研究则发现它是促炎的。”该研究的第一作者兼共同通讯作者周文清博士说，他也是松恩伯格实验室的医学微生物学和免疫学讲师。“我们的发现为这个谜题提供了一个解决方案。”
这项研究帮助科学家们理解哺乳动物如何适应其肠道内的细菌客人。对于松恩伯格博士和周博士来说，这些结果也表明，调节STING信号传导以使其进入耐受性诱导范围，甚至替换丢失的ILC3s，可能是对抗肠道炎症的强大治疗策略。
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