科学家表示，肠道微生物的作用可能不仅限于回收雌激素，但要将内分泌-微生物组轴作为癌症治疗靶点，还需要更强有力的因果关系和临床证据。
综述：超越雌激素组1.0：揭示内分泌-微生物组轴作为激素驱动型癌症的驱动因素和治疗靶点。图片来源：Explode / Shutterstock
最近发表在《npj生物膜与微生物组》期刊上的一篇综述中，研究人员回顾了微生物组与内分泌系统之间的相互作用如何影响激素驱动型癌症的现有证据，并探讨了其作为未来治疗靶点的潜力。
背景
雌激素受体阳性乳腺癌和许多子宫内膜恶性肿瘤是主要的激素驱动型癌症，雌激素被公认为多种癌症的关键驱动因素。研究人员还指出，生活在人体内的数万亿微生物可能影响激素代谢。这些微生物可以改变激素可用性、产生类似激素的化合物，并调节免疫和炎症反应，这可能促进癌症发展。了解这种关系可能改善未来的癌症预防和治疗策略。需要进一步的机制和纵向研究来理解这些相互作用在生物层面的工作方式，并区分因果路径与关联。
从雌激素组到更广泛的内分泌-微生物组网络
肠道微生物组在激素调节中的作用比先前认识的更为广泛。先前的研究主要集中在雌激素组上，这是一组通过β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶等酶决定雌激素如何通过肠道回收的肠道细菌。这些酶可以通过去除特定化学标记来重新激活雌激素结合物，从而延长身体对活性雌激素的暴露时间。雌激素组的这一功能可能与激素依赖性癌症相关，如雌激素受体阳性乳腺癌和子宫内膜癌。
最近的证据表明，微生物组的功能是一个积极的内分泌伙伴，而不仅仅是回收激素。肠道菌群对宿主信号做出反应，并可以处理膳食营养素以产生生物活性分子，影响肠道以外的多个内分泌、代谢和组织层面的通路。它们的代谢物还调节炎症、免疫和代谢，创建了一个双向的内分泌-微生物组轴，其中激素塑造微生物群落，而微生物则修饰内分泌信号。
肠道微生物如何修改雌激素活性？
微生物组通过多种途径调节雌激素。除了β-葡萄糖醛酸酶外，细菌酶可以重新激活雌激素或将其转化为活性较低的形式。因此，相同的微生物群落可能会根据其组成、饮食、药物和疾病状态增加或减少雌激素暴露。
肠道微生物还可以将一些植物基化合物转化为类似于激素的代谢物。一个已知的例子是S-雌马酚，它是由某些肠道微生物通过大豆异黄酮的酶促转化产生的。与雌二醇不同，S-雌马酚优先结合雌激素受体β，表明它可能以组织特异性方式模拟或调节雌激素信号。
其他微生物代谢物，包括肠木脂素，也影响雌激素信号。由于并非所有人都拥有产生这些化合物所需的细菌，微生物代谢物最终可能有助于识别癌症风险并指导个性化的内分泌治疗。
激素对微生物组的影响
激素和微生物组持续相互影响。虽然肠道微生物调节激素代谢，但激素也塑造微生物的多样性和活性。青春期、怀孕、更年期或激素治疗期间的激素变化会改变微生物代谢，包括胆汁酸、碳水化合物和类固醇通路。反过来，这些肠道微生物组代谢物可能影响激素可用性和免疫反应。
研究表明，细菌可以检测宿主衍生的激素信号并相应地调整其生长和行为。这些发现表明，以激素变化为特征的生命阶段可能代表关键时期，在此期间微生物组影响长期的激素暴露和疾病易感性。
内分泌-微生物组轴在癌症发展中的作用
内分泌-微生物组轴的破坏可能通过多种机制促进癌症发展。微生物失衡，或菌群失调，与慢性低度炎症相关，并可能导致增加暴露于激活炎症通路的微生物分子。这种炎症环境也可能改变胰岛素和代谢信号，这可以与雌激素一起促进肿瘤进展。
研究表明，乳腺、子宫和子宫内膜组织可能拥有独特的微生物群落，这些群落可能影响局部雌激素代谢、免疫反应和炎症，而不改变循环激素水平。一些微生物产物可以损伤脱氧核糖核酸(DNA)或通过表观遗传机制修改基因调控，而其他产物产生影响染色质结构和细胞信号的短链脂肪酸。这些局部和全身效应共同可能促成激素驱动的致癌过程，尽管在人类中的证据主要是观察性的。
潜在的治疗机会
微生物组也可能影响对内分泌治疗的反应。肠道细菌的活性可能影响内分泌药物代谢，包括他莫昔芬代谢物水平和其主要活性代谢物endoxifen的全身暴露。同样，芳香化酶抑制剂可能影响肠道微生物组的组成。尽管前景广阔，但在微生物组指导的治疗成为常规之前，需要更强的临床证据。
研究人员正在研究针对微生物组的方法，如益生菌、益生元、选择性酶抑制剂、定义的微生物群落、活体生物治疗产品和粪便微生物移植(FMT)。
实验研究表明，这些策略可以减少有害的微生物酶活性或增加有益的激素样代谢物。然而，这些证据大多基于实验室研究或生物标志物研究，而不是检查癌症结果的临床试验。
此外，FMT安全性、供体选择和标准化程序方面也存在持续挑战。作者指出，定义的群落和活体生物治疗可能提供比粗略FMT更安全、更可控的替代方案，但这些方法也需要临床验证。
挑战和未来展望
尽管进展迅速，但仍存在重要挑战，因为大多数人类研究展示的是关联而非直接的因果关系。此外，饮食、药物、绝经状态、地理位置和实验室技术的差异使得研究难以比较。
未来研究需要使用多组学方法、包括病毒组和真菌组的多界域分析、性别分层分析和精心设计的实验模型的纵向研究，以识别潜在有益的微生物生物标志物和用于临床使用的治疗靶点。
结论
该综述得出结论，内分泌-微生物组轴代表了一个重要但正在发展的框架，用于理解激素驱动的癌症。现有证据支持肠道微生物在调节雌激素代谢、炎症和局部组织环境中的作用，尽管在人类中直接的因果关系仍然有限。
新兴的基于微生物组的治疗方法，包括益生菌、益生元、选择性酶抑制、定义的群落、活体生物治疗和FMT，已显示出有希望的临床前和早期转化结果，但需要在临床试验中进行验证。
作者强调，标准化研究方法、纵向多组学研究、多界域分析、性别分层分析和机制研究对于识别临床可行的微生物靶点和推进未来治疗策略至关重要。在此之前，内分泌-微生物组轴应被视为一个高优先级的转化假设，而不是一个经过验证的临床靶点。
参考文献：
Mou, E., Guo, R., Yi, Y., Li, Y., Yao, Y., & Xu, J. (2026). Beyond estrobolome 1.0: Unraveling endocrine-microbiome axis as a driver and therapeutic target in hormone-driven cancers. npj Biofilms and Microbiomes. Article in press. DOI: 10.1038/s41522-026-01074-9,
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