当设计3期SYMPATICO研究（NCT03112174）旨在研究伊布替尼（Imbruvica；杨森公司）和维奈托克（AbbVie）组合用于套细胞淋巴瘤（MCL）时，最终目标是获得全球批准。
然而，事情往往会发生变化，正如牛津大学医院的Toby Eyre医学博士在为《英国血液学杂志》撰写的评论中所阐述的。Eyre解释了BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂和BCL2（B细胞淋巴瘤2）抑制剂组合在套细胞淋巴瘤治疗中的格局已发生显著变化，与此同时，该期刊也发布了SYMPATICO研究的5年更新结果。
Eyre解释说，伊布替尼和维奈托克各自在复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤中显示出显著的单药活性，临床前和早期临床工作证实了它们的协同潜力。SYMPATICO研究旨在利用AIM试验中看到的结果，该试验提供了概念验证，表明联合治疗提高了完全缓解（CR）率，优于单独使用伊布替尼，并允许一些患者达到MRD阴性完全缓解，随后停止治疗。
正如Eyre和多发性骨髓瘤领域的专家所知，尽管早期信号积极，美国监管机构并未批准伊布替尼-维奈托克组合。他写道："长期随访未见总体生存获益"，并指出HR为0.837（95% CI，0.60-1.15）；P=0.2669。"尽管试验在某些方面取得了成功，但伊布替尼-维奈托克最终未能获得FDA、欧洲药品管理局和英国药品和保健品管理局等主要监管机构的批准。"
在美国，伊布替尼已不再用于MCL，原因是杨森公司自愿撤回这一适应症。
SYMPATICO的最终分析证实了主要分析中观察到的疗效优势。在复发/难治性MCL且对共价BTK抑制剂初治的患者中，伊布替尼-维奈托克组合产生中位无进展生存期（PFS）为31.9个月，而伊布替尼加安慰剂组为22.1个月（HR 0.63；P=0.0024），完全缓解（CR）率分别为54%和32%（P=0.0004）。携带TP53突变等高风险特征的患者从该组合治疗中获得了有意义的无进展生存获益。
尽管监管审批失败，该联合方案仍被纳入欧洲血液学会、欧洲医学肿瘤学会和美国国家综合癌症网络的治疗指南中。Eyre预计可能会有部分超说明书使用，但他表示这将因地理区域而异。
Eyre写道："在可用地区，目前的数据表明，对于生物风险更高的年轻/健康患者，这种组合的超说明书使用可能带来更多获益，且这些患者能够更稳健地管理附加毒性和监测。"
展望未来，Eyre指出了两个重塑伊布替尼-维奈托克相关性的力量。首先，共价BTK抑制剂正迅速被纳入套细胞淋巴瘤一线治疗方案，这将逐渐缩小可在复发/难治环境中研究的BTK抑制剂初治患者池。在一线接受固定疗程共价BTK抑制剂治疗的患者，是否能后来再次接受伊布替尼-维奈托克治疗，仍是一个未解的问题。其次，OASIS II试验（NCT04802590）表明，BTK抑制剂、BCL2抑制剂和抗CD20疗法的三联方案在既往未治疗的MCL中产生深度MRD阴性缓解，这表明人们越来越关注无化疗的一线治疗方案。
Eyre认为，最具决定性的进展是新一代药物的出现。Sonrotoclax（Beqalzi；BeOne Medicines公司）是一种第二代BCL2抑制剂，其效力和选择性高于维奈托克，且半衰期更短，作为单药治疗在既往接受过BTK抑制剂治疗的重度预处理R/R MCL患者中显示出52%的客观缓解率。与zanubrutinib联合使用时，在R/R MCL且对共价BTK抑制剂初治的患者中，早期试验数据显示客观缓解率达79%，完全缓解率达66%。2026年5月13日，sonrotoclax获得FDA批准用于已接受至少2线系统治疗（包括BTK抑制剂）的R/R MCL患者。
正在进行的III期CELESTIAL-RR MCL试验（NCT06742996）现正在一项300名患者的全球研究中测试zanubrutinib–sonrotoclax与zanubrutinib–安慰剂的对比——这是直接尝试实现SYMPATICO未能达成的目标。
Eyre总结道，如果未来要使用BTK和BCL2抑制剂组合，"关键在于该领域要生成有力证据，证明BTK[抑制剂]–BCL2[抑制剂]组合在既往接受过[共价]BTK[抑制剂]固定疗程（或因不耐受）作为一线治疗的患者中的疗效。"
参考文献：
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