摘要
主观认知衰退(SCD)被定义为存在自述的认知主诉，但在神经心理学认知测试中表现正常。SCD已被确定为轻度认知障碍(MCI)的前兆，并可能代表阿尔茨海默病(AD)最早的临床征兆。标准化银杏叶提取物(GBE)被广泛用于治疗认知障碍。然而，大多数现有的综述文章关注GBE对MCI和痴呆症的影响，而非SCD及其特定的认知效应。因此，本综述收集并讨论了在SCD成为关注话题的中年群体中，标准化GBE对认知衰退早期阶段影响的已发表临床数据。通过PubMed/MEDLINE、Science direct、Cochrane和Google Scholar搜索截至2019年1月的关于认知衰退受试者中标准化GBE的随机临床试验(RCTs)、系统综述和荟萃分析。批判性评估相关RCT的数据以确定GBE对SCD的潜在影响。结果显示，关于GBE对SCD研究的数量很少。选择了八项研究，其中受试者报告了记忆障碍，有些情况下伴有担忧，SCD平均发病年龄为60岁。六项研究证明了GBE在至少一个认知参数上对SCD治疗的有效性。一项研究结果不明确，但事后分析表明，摄入GBE超过4年可预防AD。最常用的GBE剂量为每天240毫克，持续至少8周。因此，对于50岁或以上的人群，GBE可能有助于预防、改善或延缓SCD。然而，需要更大规模、定义明确的使用SCD标准的RCT来进一步证实SCD受试者中的这种效果。
关键词
主观认知衰退(SCD)，记忆，标准化银杏叶提取物(GBE)，LI1370，EGb 761
1. 引言
1.1. 主观认知衰退
主观认知衰退(SCD)被定义为存在自述的认知主诉，但在常规使用的神经心理学认知测试中表现正常[1]。SCD是老年记忆衰退的重要预测因子：全球范围内，SCD代表了相当大比例的人群，他们发展为客观认知障碍的风险可能增加[2]。在一项在德国进行的大规模基于人群的研究中，纳入了40-79岁非痴呆成人，与记忆相关的主观认知症状的患病率为53.0%[3]。这与挪威[4]和法国[5]进行的另外两项基于社区的研究发现一致。
有证据表明，SCD可能代表阿尔茨海默病(AD)的第一个症状表现，但它也是老年常见的主诉，与AD无关2。在SCD中，看似微小的认知衰退无法通过现有的标准化认知测试检测到，这可能至少部分与成功补偿有关，这种补偿会转化为个体测试中未受损的表现水平[1]。
最近的一项荟萃分析得出结论，约25%的认知健康老年人报告SCD后，将在接下来的4年内发展为由AD引起的轻度认知障碍(MCI)[7]。此外，与没有主观衰退的个体相比，这些个体每年向痴呆症转化的比率大约高出2倍(2.33%)。此外，在一项针对未受损老年人(75岁以上)的大型队列研究中，经过8年的随访，基线水平报告的主观记忆衰退与情景记忆的加速衰退相关。这种衰退在伴有担忧的SCD受试者中(SDC+C)更为明显。在调整年龄、性别、Apo ε4状态和教育水平后，这些差异仍然存在。此外，在基线水平无SCD的受试者中，SCD的发生先于延迟回忆记忆的下降。对于延迟回忆和言语流畅性，在SCD发生前4.5年的衰退斜率在无担忧SCD(SDC-C)和有担忧SCD(SDC+C)组中都更强[8]。然而，SCD个体发展为痴呆症的风险在较年轻受试者(65-75岁)中比在较年长受试者(>75岁)中更大[9]。
评估方法的变异性，特别是问题和回答选项的表述方式，在确定SCD率方面起着重要作用[10]。此外，临床试验中一直缺乏一致性。已使用不同的研究概念来评估SCD，使得跨临床和研究研究比较结果变得困难。术语SCD最早在1982年被描述[11]，已被赋予不同的术语，如主观认知障碍、主观记忆衰退和主观记忆障碍等。
2012年启动了SCD倡议(SCD-I)，旨在基于标准化定义促进共同的SCD研究概念的发展。因此，SCD-I工作组(一个国际专家联盟)提出了一个调查SCD的概念框架，包括应在SCD研究中报告的研究标准和特征(有关这些特征的完整概述见[1])。他们建议将SCD视为临床前AD的第3阶段，即在检测到MCI之前认知首次发生变化的阶段。还列出了"SCD plus"术语下的附加特征，以进一步增加识别临床前AD的可能性[1]。因此，SCD-I提出了以下临床前轻度认知障碍SCD标准[1]：
- 受试者必须自述与先前正常状态相比认知能力持续下降，且与急性事件无关；
- 受试者在用于分类MCI或AD前驱期的标准认知测试中表现正常，这些测试已根据年龄、性别和教育水平进行调整。
必须同时存在标准1和2，并应考虑以下排除标准：
· MCI、AD前驱期和痴呆症。
· 这些标准可由精神或神经系统疾病、医学疾病或药物或物质使用来解释。
此外，SCD-I建议了一组称为SCD plus的附加标准，根据当前知识，这些标准增加了SCD个体处于AD临床前状态的可能性。这些包括：
· 主观记忆衰退而非其他认知领域。
· SDC在过去5年内开始。
· SCD发病年龄高于60岁。
· SCD伴有担忧。
· 感觉表现比同龄人差。
此外，如果在相应研究中可获得或可能获得：
· 由信息提供者确认的认知衰退。
· 存在APOE ε4基因型。
· AD的生物标志物证据。
同时，美国国立老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)小组提出了识别"AD临床前阶段"的建议，这一阶段的特征是存在AD生物标志物迹象但无经证实的认知障碍。NIA-AA阶段和SCD/SCD plus都是需要持续完善和验证的近期概念，以预测认知衰退和AD型痴呆(ADD)[12]。尽管并非所有SCD患者都会显示进展，但SCD个体是旨在延迟和/或预防AD发作的预防性干预的理想候选者[2]。然而，尽管SCD具有突出的临床价值，但由于定义的异质性、测量SCD的不同方法(即样本招募：临床vs.基于社区)、不同的操作标准和临界值以及包括随时间推移主诉的稳定性，SCD研究仍存在相当大的局限性13。
1.2. 银杏叶
银杏(Ginkgo biloba L)，也称为银杏树，在中国已被用作各种疾病的传统药物。银杏产品有各种规格。在欧洲，标准化的银杏叶提取物(GBE)是一种草药药物，用于治疗与年龄相关的认知衰退/障碍，包括记忆和注意力问题，以及耳鸣、眩晕和间歇性跛行。
根据欧洲药典，银杏叶干提取物标准化为22%-27%的黄酮类化合物(以黄酮糖苷表示)、2.6%-3.2%的银杏内酯、2.8%-3.4%的银杏内酯A、B和C，以及低于5ppm的银杏酸含量。
其作用机制与提取物的不同成分相关。这些成分参与通过改善神经元能量供应来恢复受损的线粒体功能，减少称为活性氧(ROS)的氧自由基数量，抑制淀粉样β(Aβ)蛋白的聚集和毒性，以及改善突触功能和可塑性，这无疑是GBE的主要作用机制1517。只有少数效果似乎独立于线粒体功能的改善，例如增加局部脑血流量、降低血液粘度，以及对神经递质系统的影响——对多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传递的轻微影响18。因此，GBE可被视为一种多靶点药物。可以设想，所有这些机制共同可能减少与衰老或痴呆相关或由其引起的神经元损伤的影响，从而预防或至少延迟SCD的发作。
已进行了大量临床试验以确定GBE对认知的影响，但结果仍不明确。几项系统综述和荟萃分析评估了GBE对认知的影响，主要关注MCI和痴呆症1721[23]。在一项针对患有轻度至中度行为症状痴呆症患者的系统综述中，每日剂量为240毫克的GBE在认知、日常生活活动、行为症状和临床总体印象方面显示出显著益处[23]。在考虑生活质量(QoL)时，仅血管性痴呆(VaD)亚组未显示GBE的统计学显著优越性。对于可能的AD、可能的血管性痴呆和混合性痴呆，GBE的生活质量结果显著为阳性[23]。Savaskan及其同事[22]也报告了类似结果，其中GBE对轻度至中度痴呆患者的痴呆行为和心理症状(BPSD)治疗有效。另一项系统综述[21]得出结论，有明确证据支持GBE用于MCI和痴呆症，但对银杏预防认知功能衰退的效果结果不一致。当应用每日剂量为240毫克时，显示出总体疗效[21]。这与Yuan及其同事[20]的结论相似，其中每日剂量大于200毫克且至少5个月的GBE对痴呆症患者有益。相比之下，早期的Cochrane综述得出结论，GBE似乎是安全的，但支持其对任何严重程度的痴呆症或认知障碍患者有益效果的证据不一致且不可靠[15]。如上所述，大多数系统综述和荟萃分析关注痴呆症和MCI，但关于SCD的信息有限。
最近一项关于GBE的系统综述概述表明，只有两项系统综述提到了预防痴呆症或AD中的认知功能衰退，且结果不显著[21]。纳入的研究既包括MCI和健康个体[24]，也包括向其初级保健医生自发报告记忆主诉的70岁以上成人[25]。根据Zhang及其同事[21]，其中一项研究的依从率极低[24]，而另一项结果不明确[25]。此外，两项研究向痴呆症的总体转化率太低，无法对银杏的有效性得出结论。因此，认知的主观性仍然面临重要的方法学问题。
四项综述评估了GBE对健康个体的影响，其中两项是全面综述26，一项是系统综述[28]，另一项是荟萃分析[29]。根据Laws及其同事[29]，GBE对不同年龄组健康个体的记忆、执行功能或注意力没有显著影响。同样，Canter和Ernst[28]报告称，随机临床试验没有令人信服的证据证明GBE对任何方面的认知功能有显著的积极影响，无论是在健康年轻人(年龄范围18-59岁)的急性还是长期给药情况下。然而，另外两项综述陈述了相反观点。当分析慢性给予GBE对任何年龄的健康和认知受损受试者的神经心理学影响时[26]，在使用GBE的临床试验中发现了一些特定改善模式的证据。这通过选择性注意力、某些执行过程以及通过GBE的慢性给药对口头和非口头材料的长期记忆的改善来体现。同样，Crews等人[27]检查了十六项研究中银杏的急性或短期至长期神经心理学功效。他们报告了十一项研究中银杏提取物的显著阳性结果。尽管存在不一致，作者报告称，这些研究中报告的银杏最常见的积极神经心理学效果，涉及健康和认知完整的参与者，是在评估记忆、注意力和处理速度能力方面的任务表现增强。此外，"衰老大脑"专家会议[30]得出结论，GBE对痴呆症和MCI的症状疗效已得到证明。他们还指出，痴呆症预防试验数据的解释因重要的方法学问题而复杂化。尽管如此，GBE是一种多靶点化合物，对AD和与年龄相关的认知衰退中的不同病理生理途径具有活性。临床发现矛盾的原因之一可能与所测量认知结果的选择、应用和解释方法有关[26]。这一困境的一个例子是上述Cochrane综述[15]。在这里，作者分析了不同损伤阶段(MCI、AD或血管性痴呆(VD))的相同结果，并纳入了诊断不明确的痴呆症研究。此外，其中一项研究还包括了标准化GBE以及低剂量、低质量的提取物[18]，正如预期的那样，报告称银杏提取物没有临床益处。
如前所述，已进行多项综述，提供了相当矛盾的结论。此外，在健康个体中，特别是在年轻人群体中，效果可能难以确定。目前没有全面的综述总结标准化GBE对SCD的影响。因此，本全面综述的目的是提供关于标准化GBE对SCD疗效的最新更新。
2. 材料与方法
我们搜索了PubMed/MEDLINE、Science direct、Cochrane和Google Scholar，截至2019年1月，寻找报告GBE对成人主观认知衰退疗效的随机对照临床试验的临床试验、系统综述或荟萃分析。我们选择了几个搜索关键词以最好地覆盖搜索范围。选定的术语是"ginkgo biloba"、"LI1370"、"EGb 761"，与"subjective cognitive decline"、"memory"、"prevention"、"cognition"、"decline"组合。具体组合策略如图1所示。
基于关键随机临床试验和/或综述论文中可用的文献进行了额外搜索。
从选定的研究中，收集了有关治疗长度、所用GBE的每日剂量、参与者的平均年龄以及每项临床研究评估的参数的信息，并在表1和表2中更详细地展示。
2.1. 纳入标准
一般来说，我们的目标人群包括平均年龄在50岁以上、有认知担忧或主诉但在简单认知测试中表现未受损(即简易精神状态检查(MMSE)>25)[31]的受试者。这些是非常一般的纳入标准；但由于符合SCD(临床前MCI)和SCD plus标准所描述要求的临床研究数量有限，我们决定纳入受试者报告记忆障碍的研究，有些情况下伴有担忧(担忧)，且SCD平均发病年龄>60岁。
2.2. 排除标准
评估GBE对AD、痴呆症或MCI影响的临床试验被排除在我们的评估之外。包括MMSE低于25和/或平均年龄组低于50岁的参与者的临床试验也被排除。组合疗法或关注认知衰退不是研究目标的任何其他状况的试验也未包括在内。我们还消除了研究重复和未关注主观认知衰退的研究。此外，由于语言限制，我们排除了搜索策略产生的中文和俄文文章。
3. 结果
3.1. 搜索结果和纳入研究的选择
我们使用上述搜索词在PubMed上进行了搜索，确定了329篇出版物。下图(图1)显示了主要搜索字符串：
在消除重复项和未关注主观认知衰退的研究后，只有六项临床试验符合我们的纳入/排除标准。阅读关键出版物后，后来又包括了另外两项出版物。因此，我们的综述基于七项随机、双盲、安慰剂对照临床研究(RCT)和一项RCT的事后分析[32]，该RCT评估了口服标准化GBE对自发报告记忆主诉或与年龄相关的认知衰退的受试者的影响。
表1概述了纳入的研究，而表2总结了这些研究的主要发现。
3.2. 识别出具有SCD参与者的已识别研究
识别具有SCD受试者的研究是一个挑战，因为由于概念和方法学共识的缺乏，这一术语在临床试验中尚未得到很好的确立。因此，我们选择研究的方法更为宽泛，包括MMSE高于25(大多数研究包括MMSE更高的受试者)且自述认知主诉(显示担忧)的受试者，主要与记忆衰退相关。如引言中所述，根据SCD plus标准，有几个特征增加了SCD个体中临床前AD的可能性。这些特征是：记忆而非其他认知领域的主观衰退、SCD在5年内开始、发病年龄>60岁、SCD伴有担忧(担忧)，或感觉表现比同龄人差。基于这些特征，我们选择了八项研究，其中至少考虑了一些SCD和SCD plus标准特征以将受试者纳入临床研究——见表1。SCD术语和研究概念定义(Jessen及其同事[1])建立后发表的近期临床研究对SCD和SCD plus标准的依从性更强。然而，没有一项研究包括由信息提供者支持的认知衰退信息的受试者，也没有提供关于APOEe4基因型存在或AD生物标志物证据的信息。
从选定的研究中，两项研究还纳入了非常轻度认知障碍(vMCI)[34]的受试者或有机原因引起的轻度至中度记忆障碍的受试者[37]。这说明了在审查SCD研究时所面临的术语高度可变性带来的挑战。在Grass-Kapanke及其同事[34]进行的研究中，银杏组的MMSE为27.8±1.5，安慰剂组为27.9±1.4，意味着根据MMSE量表没有认知障碍。因此，这项研究被纳入我们的综述。仔细查看Rai及其同事[37]进行的研究显示，银杏组的MMSE为26.8，而安慰剂组的MMSE为24.3。考虑到银杏组符合我们的纳入标准(MMSE高于25)，但安慰剂组不符合，我们认为这项研究处于临界状态。
Taillandier及其同事[38]进行的研究也可能被视为临界研究。原因是它可能包括认知障碍比仅SCD更严重的老年人。
在此，我们还想提到，我们从本综述中排除了五项评估GBE对健康参与者影响的临床试验(在全文审查后排除的24篇文章中)3941[43]。虽然这些研究中纳入人群的年龄组和MMSE值符合我们的纳入标准，但受试者被报告为认知完整/健康受试者。没有提到任何认知领域的衰退。我们得出结论，这些参与者没有认知担忧或任何形式的记忆障碍，因此不符合SCD标准的基础。另外两项研究被排除，因为它们还包括MCI参与者44。
3.3. 研究不同关键特征的概述
纳入的研究根据评估的关键参数分为不同类型，如所用标准化GBE的剂量、治疗长度以及所包括参与者的年龄组。下表(表1)提供了按评估关键参数分组的研究概述。一般来说，使用了两种不同的标准化GBE。最常用的GBE剂量为每日240毫克，至少8周。所有研究都包括45岁以上的成年人。
所选研究中的治疗持续时间也各不相同。治疗持续时间从3周到5年不等。我们将它们分为短期(3周至2个月)、中期(3个月至6个月)和长期(12个月至5年)治疗。
在评估标准化GBE疗效所测量的结果方面，所有纳入的研究使用了不同的心理测量测试来评估认知变化。使用了不同的认知任务来收集有关短期和长期记忆、认知灵活性、反应时间、警觉性、注意力、情绪、MMSE测试、健康调查(SF36)等认知参数的信息。尽管如此，所有研究在认知的某些领域都显示出积极效果(见表2)。
4. 讨论
在此，我们提供了一个基于文献的关于标准化GBE对SCD影响的当前概述。如前所述，SCD可被视为痴呆症的早期阶段，这是一个持续十多年以上的长期演变过程。先前的研究报告称，在确诊痴呆症之前，个体在认知测试中存在差异，差异在确诊前十年或更早就开始发展。随后，在诊断前三年至四年出现更急剧的下降。因此，痴呆前阶段被划分为不同的衰退时期：第一阶段，认知缓慢衰退，第二阶段，在较短时间内认知更快衰退。这可能反映了不同的致病步骤[46]。SCD的表现发作发生在任何可追踪的临床损伤之前，且发病时没有年龄截止点。自从SCD首次描述20多年以来，临床试验中使用了多种术语，例如主观认知障碍、主观记忆衰退、记忆主诉[1]。这使得为本综述选择研究并非一个简单的过程。SCD作为痴呆症发生风险因素的认识正在增加。标准化GBE已显示出对认知功能的特定影响，超出了改善一般记忆表现的范围。
根据我们的纳入标准，选择了八项随机临床研究。其中六项研究在至少一个评估的认知参数上显示出积极结果[33]-[38]，一项研究结果不明确(GuidAge研究)[25]。对该研究的事后分析发现，接受特定标准化GBE治疗超过4年的亚组向痴呆症转化的延迟效果[32]。研究之间的比较并不简单，因为研究在所用剂量、持续时间和测量结果方面各不相同。需要指出的是，所选研究中没有一项完全符合SCD或SCD plus标准特征。尽管记忆主诉可能源于许多急性精神和/或神经状况，但SCD的特定范围在于其在检测其他方面仍无症状的老年人中AD的能力。缺乏完全符合SCD和SCD plus标准的可能解释可归因于和/或与SCD概念定义及其研究领域的相对年轻性质相关。然而，基于纳入的研究，我们根据三个关键参数评估了GBE对SCD的影响：所用标准化GBE的剂量、治疗长度以及参与者的年龄组。
4.1. 治疗持续时间的影响
纳入的研究中有一半使用了特定的标准化GBE，剂量为每日240毫克，但治疗期从几周到几年不等。当给予SCD受试者短期(3周至2个月)时，GBE在认知灵活性方面显示出积极结果。该提取物在没有大脑激活显著变化的情况下改善了认知灵活性，这意味着没有增加神经系统的募集和/或资源。此外，在Go/NoGo任务中存在速度-准确性权衡的趋势。作者建议GBE可能诱导轻度前额叶多巴胺能增强，但需要进一步的额外测试来评估对多巴胺能系统的影响[33]。在较高剂量下，相同的标准GBE(320和600毫克/天)改善了老年人的信息处理速度[36]。
中期治疗期(3至6个月)使用剂量为每日240毫克的标准GBE也改善了包括注意力、视觉和语言记忆以及中年人(45至65岁)主观幸福感(身体健康)在内的认知领域[34]。这与之前在认知功能更严重受损患者中进行的研究一致。诊断为遗忘性轻度认知障碍(aMCI；银杏组MMSE 25.6±1.3)的55岁以上患者(银杏组平均年龄65±7岁)服用标准GBE(240毫克/天)6个月后，改善了其神经精神症状(NPS)以及注意力、心理运动速度和执行功能。由于其对神经精神症状(NPS)和执行功能的影响，GBE治疗显著改善了MCI症状，这些症状与更快的认知衰退和更高的AD发展风险相关[45]。此外，在服用GBE每天120毫克、至少6个月的MCI患者中，可能改善双任务相关步态表现[47]。较低剂量的标准GBE(120毫克/天)也对老年人的心理效能显示出有益效果[37]。
当相同剂量的标准GBE(240毫克/天)用于长期治疗(超过5年；GuidAge研究)时，在自发报告记忆主诉的受试者中未观察到类似的积极结果[25]。然而，在这项研究中，检测从记忆主诉向AD转化率的能力低于预期，表明检测治疗之间统计显著性的难度(检测到134个事件，而预期总数为338个事件)。在一项比较研究中每年转化率的方案指定亚组分析中，观察到AD发病率的治疗-时间交互作用显著(p=0.043)，表明危险比随时间不是恒定的。此外，Scherrer等人[32]对同一研究进行的事后分析表明，标准GBE对认知衰退有延迟效果。这与Taillandier及其同事[38]进行的早期研究一致，其中相同的标准GBE以较低的每日剂量(160毫克/天)在老年人中显示出对老年临床评估量表的显著改善。
考虑到本综述中纳入试验使用的治疗方案的变异性，很难指出哪种治疗持续时间对于观察标准化GBE对SCD认知参数的积极效果是最佳的。我们建议至少6个月(短期)到数年(长期)的时期对于确定更强的有益效果是必要的。然而，需要更多的临床试验。
4.2. 剂量的影响
根据纳入的研究，标准化GBE显示出最少的相关副作用。据报道，剂量高达240毫克/天的治疗是安全且耐受性良好的。这与最近的一项系统综述一致，该综述得出结论，当使用240毫克剂量时，标准化GBE可改善认知和日常活动21。Yuan及其同事[20]也报告了类似的剂量发现，其中每日剂量大于200毫克的GBE至少5个月对于支持痴呆症患者的有益效果是必要的。似乎每日240毫克的标准GBE剂量可能对SCD有益。
4.3. 参与者年龄的影响
参与者的年龄也可能对临床试验获得的结果产生影响。两项研究报告了45至65岁年龄组SCD参与者在认知功能和主观幸福感方面的改善。两项研究都使用了相同剂量的GBE(240毫克/天)进行短期至中期治疗(2至3个月)33。在平均年龄为69岁的参与者中也观察到积极的认知效果(参与者年龄范围为55至86岁)35，包括短期视觉记忆以及信息处理速度的改善。然而，研究使用了不同的标准化GBE(320和600毫克/天)[36]和高剂量与低剂量的Geriaforce[35])进行短期至中期治疗方案(分别为3周和6个月)。
其余四项研究包括平均年龄超过70岁的老年人2537。只有两项研究显示了对心理效率[37]的有益效果和老年临床评估量表(GCES)的总体改善。GCES以整体方式评估老年人，如智力功能(记忆、警觉性、注意力)、情绪、社会融入、神经感觉障碍[38]。更长的治疗方案(每日240毫克GBE治疗5年)并未降低老年受试者(参与者平均年龄76.3±4.4岁)向AD进展的风险[25]。然而，如前所述，安慰剂组向痴呆症转化的危险率与银杏组显著不同，这表明提取物有延迟效果25。相比之下，在一项针对正常或轻度认知障碍老年受试者(平均年龄79.1岁；GEM研究，n=3069)的研究中，相同的标准GBE(240毫克/天，中位随访6.1年)并未降低老年人的认知衰退[44]。此外，在一项试点研究中，GBE(240毫克/天)治疗3.5年既未改变从正常向临床痴呆评定(CDR)=0.5进展的风险，也未防止记忆功能下降。需要指出的是，该研究统计功效有限，且人群年龄超过85岁[49]。
GBE的益处在"较年轻年龄"(45至65岁)受试者中更为显著的可能解释是，他们保持了更高的资源来应对突触可塑性，而老年受试者则不然。此外，GBE对心血管系统的有益效果在较晚年龄阶段可能不那么显著，因为它们无法补偿与年龄相关的心血管系统负面变化。
4.4. 标准化GBE的安全性方面
根据纳入研究及其对标准化GBE的安全性评估，未发生严重副作用。在所有研究中，提取物与安慰剂治疗具有相同的安全性。即使是长期给予标准化GBE(每日240毫克)也不会影响生命体征、身体功能或神经功能。因此，标准化GBE的使用，即使长期使用，也被报告为安全且耐受性良好。
5. 结论
由于本综述中包含的高度不同的研究，无法明确得出关于预防痴呆症所需治疗持续时间或开始摄入标准化GBE的最佳推荐年龄的结论。此外，除了Beck及其同事[33]进行的一项研究更密切地遵循了SCD和SCD plus标准特征外，大多数纳入的研究在Jessen等人2014年SCD定义之前发表，因此在满足SCD plus标准方面存在局限性。因此，迫切需要新的设计良好的针对SCD和标准化GBE的临床研究。尽管本综述在SCD纳入标准方面存在局限性，但它已经提出了关于银杏对认知衰退早期阶段影响的假设。首先，每日240毫克的剂量似乎是最佳的。据报道，该剂量安全且耐受性良好。其次，至少6个月的长期治疗对于观察标准化GBE对SCD受试者认知的有益效果可能是必要的。最后，标准化GBE在SCD受试者中显示出对认知灵活性的积极影响，并改善了注意力和记忆(口头和非口头)以及一般幸福感。这些效果在"较年轻"受试者(45至65岁)中更为显著。尽管有积极效果，但对这一非常特定的、无明显临床认知障碍的参与者群体的临床证据仍仅限于少数试验，因此需要复制临床研究。
重要的是要记住，一个国际工作组正在不断努力制定临床前AD背景下SCD的研究标准。在开发SCD主诉的明确评估方法之前，仍需解决几个方法学问题。SCD主要基于自我报告，既没有神经心理学测试分数，也没有任何被接受的自我或观察者/信息提供者量表来对SCD个体进行分类。因此，研究环境中的SCD评估各不相同，强调了需要统一的标准[50]。随后，建议持续跟进这些指南。
致谢
本文由瑞士OM Pharma(Vifor SA)提供资金支持。
作者贡献声明
JG、EA和KRW对本出版物贡献均等。
缩略语
阿尔茨海默病(AD)，
遗忘性轻度认知障碍(aMCI)，
痴呆行为和心理症状(BPSD)，
脑脊液(CSF)，
简易精神状态检查(MMSE)，
临床前轻度认知障碍(pre-MCI)，
主观认知衰退(SCD)，
伴有担忧的主观认知衰退(SCD+C)，
血管性痴呆(VD)，
非常轻度认知障碍(vMCI)，
随机临床试验(RCT)。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
【全文结束】
