人工智能（AI）在过去数年中推动了结构生物学领域的重大技术突破，2020年AlphaFold和RoseTTAFold的问世以及2024年AlphaFold 3的后续进展1[3]标志着这一变革。结合ESMFold 4等结构预测模型和BioEmu 5等集成采样框架，这些方法现已构成基础计算基础设施，支撑着从蛋白质工程到药物发现的广泛应用。在结构生物学中，人工智能/机器学习最具变革性的影响体现在蛋白质设计与工程领域。基于深度学习的生成模型正在彻底改变从头蛋白质设计，使研究人员能够创建具有预设结构和功能的蛋白质、酶、结合蛋白及治疗候选物。Rfdiffusion和BindCraft等框架在设计高亲和力蛋白质结合剂和新型蛋白质架构方面取得了显著成功，这些进展正越来越多地得到实验研究的验证[6,7]。ProteinMPNN（用于序列设计）和IgFold（用于抗体结构预测）等互补方法进一步扩展了直接从结构或序列信息工程化功能性蛋白质的能力[8,9]。OpenFold等开源举措正在使尖端蛋白质AI模型的获取民主化，使学术和工业研究人员能够在保护数据隐私的同时，基于专有数据集调整和训练模型[10]。
除结构预测和蛋白质设计外，新兴AI方法正在使生物分子动力学、构象景观、分子识别以及蛋白质-蛋白质和蛋白质-配体相互作用的表征达到前所未有的规模和分辨率，为生物过程提供更深入的机制见解，从而加速治疗发现[5,11]。本特刊《蛋白质结构生物学进展——人工智能的应用与超越》汇集了六篇贡献——三篇原创研究文章、两篇综述和一篇方法论文——共同展示了人工智能在结构生物学中不断扩展的作用，从蛋白质结构预测和交互组分析到疾病机制和治疗发现。
本期特刊的核心主题之一展示了人工智能如何变革蛋白质结构和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的预测。Yin等人[12]在其微型综述中详细阐述了AI驱动结构预测的演变，追踪其从在生物研究中日益增长的影响到酶工程和致病错误折叠等实际突破的发展轨迹。为解决PPI网络预测问题，Wang等人[13]提出了一种基于超图的框架，利用分层网络压缩技术提高密集数据集中的蛋白质复合物识别能力。针对植物系统，Dickey等人[14]综述了映射PPI的实验和计算方法的最新进展，强调了将基于AI的预测与实验交互组数据整合以实现更全面网络覆盖的机遇与挑战。
第二个主题聚焦于疾病相关突变的分子影响。Saito等人[15]将结构建模与临床基因组学相结合，研究了DNA2解旋酶中一个无法解释的错义突变。通过绘制改变的ATP结合几何结构，他们揭示了该突变如何将蛋白质锁定在非活性构象中，阐明了未解决遗传疾病的分子原因。从方法论角度看，Leyva等人[16]引入了一种可扩展的工作流程，使用基于片段的密度泛函理论（DFT）对TP53变体进行分析。通过整合全外显子组测序、蛋白质结构预测和量子化学计算，他们成功将特定电子特征与蛋白质功能障碍联系起来，为解释癌症相关突变提供了有前景的方法。
第三个主题展示了人工智能与治疗发现日益融合的趋势。Pandi等人[17]展示了实验检测与AI驱动的分子建模之间的协同作用，用于从猴面包树（Adansonia digitata）中识别生物活性化合物。通过将基于深度学习的分子对接与分子动力学模拟相结合，该研究揭示了该植物抗癌和抗生物膜特性的分子机制。
总体而言，这些贡献突显了人工智能在结构生物学中日益多样化的作用——从预测蛋白质结构和相互作用网络，到解读疾病相关突变，再到加速新治疗策略的发现。它们共同强调了向AI驱动的整合计算-实验工作流的更广泛转变，这一转变正在重塑生物结构、功能与疾病研究的科学范式。
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