摘要
背景
关于缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)患者中脑血管纤维肌发育不良(cFMD)的发生频率、特征及相关的复发事件风险的数据较为匮乏。
方法
我们纳入了2016年4月1日至2017年3月31日期间在加拿大整个阿尔伯塔省诊断为缺血性卒中/TIA的患者，随访至少5年至2022年3月31日。通过直接神经影像学审查和放射科报告的关键字搜索来识别疑似cFMD病例。确定了临床和影像学特征及事件病因。估计了5年卒中/TIA复发风险，根据年龄、性别和血管危险因素进行调整。
结果
在4,033名接受CT/MR血管造影的缺血性卒中/TIA患者中，我们发现35例(0.86%)cFMD病例。cFMD患者的年龄与非cFMD患者相似(中位数：74[四分位距：53-88] vs 69[四分位距：20-99]岁，p = 0.09)，但女性比例更高(80% vs 44.9%，p < 0.0001)。颈外段近端颈内动脉(ICA)是最常受累的部位。大多数观察到的梗死(23/26，88.5%)发生在颈动脉/椎动脉有cFMD改变的下游区域。大多数cFMD患者(27/35，77.1%)的卒中/TIA在常规检查后被归类为病因不明。5年时，28.5%(10例)的患者发生全因死亡，22.9%(8例)的患者发生复发性卒中/TIA；与无FMD患者相比，这一比例没有显著更高(调整风险比：1.54，95%置信区间：0.77-3.11)。
结论
在这部分接受充分神经影像学检查的卒中/TIA患者中，cFMD是一种罕见发现，主要影响女性和颈外段近端颈内动脉。这些患者的梗死通常发生在受FMD影响的血管区域，事件常被归类为隐源性。尽管这些患者的卒中/TIA复发率和死亡率较高，但与无cFMD患者相比，调整后的风险估计不精确。
关键词
纤维肌发育不良、卒中、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、复发性卒中、影像学、扭曲、血管造影
引言
纤维肌发育不良(FMD)是一种罕见的卒中病因，由中等或小血管的非动脉粥样硬化性和非炎症性疾病引起，其特征是血管壁的局灶性或连续性扭曲。虽然大多数FMD患者保持无症状，但年轻 onset 高血压、肠系膜缺血、急性冠脉综合征和卒中是其表现之一。放射学表现包括节段性血管狭窄、扭曲、动脉瘤、血管扩张、动脉夹层和网状结构，以及经典的"串珠样"外观。近期研究表明，FMD影响多个动脉床的患者表现模式各异。FMD的自然病程在肾循环中描述得更为详尽，而关于脑血管FMD的高质量数据较为匮乏。
颅颈床(即脑血管FMD或cFMD)中FMD的患病率在FMD患者中报告差异很大，从25-30%到高达75%不等。关于卒中/TIA人群中cFMD频率和特征的数据仅限于对神经学无症状或已知其他血管床有FMD的个体的登记数据。这些数据无助于推进我们对卒中/TIA患者中发现cFMD作为其检查一部分的患者的理解或预后判断。在这方面，我们旨在评估加拿大整个省份卒中和TIA患者人群中cFMD的临床和放射学特征及5年结局。
方法
ACTIVATION(一项关于颈动脉疾病的人群研究，开发影像和风险分层解决方案)是一项前瞻性人群水平研究，利用加拿大阿尔伯塔省整个493万人口的链接省级行政数据，识别因TIA或缺血性卒中到医院或急诊就诊的患者队列。该队列的第一阶段包括2016年4月1日至2017年3月31日期间就诊的患者。这些患者随后被随访五年至2022年3月31日。住院患者的资料从阿尔伯塔卫生服务维护的出院摘要数据库(DAD)中获得。该数据库包含相关的人口统计学和临床信息、持续护理需求(居家护理、辅助生活或养老院)、合并症(心房颤动(AF)、冠状动脉疾病(CAD)、慢性肾病(CKD)、糖尿病、高血压和心力衰竭)等其他细节。该期间所有TIA或轻微卒中门诊就诊的类似数据也从阿尔伯塔的门诊护理分类系统(ACCS)获得，该系统为加拿大卫生信息研究所(CIHI)国家门诊护理报告系统(NACRS)提供数据。这些数据可靠地报告缺血性卒中和血管危险因素，卒中ICD-10代码的准确性为92-97%。
索引事件和5年随访期间任何复发事件的神经影像学数据从省级影像存档和通信系统(PACS)中提取，并附有官方放射科文本报告。这是通过将每位患者的省级医疗保健号码(PHN)与索引事件获得的影像(CT头部、CT血管造影[CTA]和/或MRI或颈动脉多普勒图像)的相关访问号进行链接实现的。通过PHN链接，通过DADS和ACCS行政数据同样识别任何复发性缺血事件的影像和临床数据。
在总体ACTIVATION队列中，我们通过重叠方法识别了伴有卒中/TIA的cFMD患者：直接神经影像学审查以及放射科文本报告的关键字搜索，以识别该人群中疑似cFMD病例。使用放射学报告，我们运行了预定义的关键字集(FMD、纤维肌发育不良、串珠样、网或架、扭曲、中膜纤维增生和卒中或TIA或短暂性脑缺血发作)搜索，以识别报告中可能提及cFMD特征的患者。然后由两位独立审阅者(SR, AK)手动审查每份报告，并通过共识评估和记录影像学发现。同时，队列的神经影像学数据由我们的ACTIVATION影像核心实验室(放射科医生IA和KB，由AG领导)使用标准化病例报告表进行详细评估，标记出疑似cFMD特征的病例以进行额外审查。通过这些方法标记的源CT/CTA和/或MRA图像随后由两位独立审阅者(SR, AK)手动审查，以识别符合cFMD血管造影标准的病例。cFMD的诊断分类基于2019年发布的FMD诊断和管理国际共识的建议。
根据血管造影表现，当动脉任何部位出现单一病变时，FMD被分类为局灶性FMD；当动脉中出现多个狭窄和扩张交替区域(也称为"串珠样")时，被分类为多灶性FMD。动脉瘤、网、血管夹层和动脉扭曲(通过扭曲指数测量，即血管段的实际长度与端点间直线距离的比率)仅在存在局灶性或多灶性FMD的典型特征时才被视为伴随FMD。我们排除了CTA/MRA上仅存在孤立网或夹层而无FMD其他明显特征的病例。仅在多普勒超声上发现可疑cFMD特征而未在CT或MR血管造影上确认，或血管造影特征提示替代诊断(如血管炎、烟雾病或综合征、动脉粥样硬化或慢性夹层)的患者也被排除。通过此过程被裁定为FMD的所有病例随后根据其外观和特定特征进行表征。意见分歧由AG解决。
每位cFMD病例的电子健康记录均进行了彻底审查，包括作为上述行政健康记录链接的重叠方法的卒中或TIA发作复发(SR, AK)。索引病例定义为研究期间的第一次卒中或TIA事件。复发性卒中定义为研究期间的额外卒中/TIA事件。研究数据使用REDCap(研究电子数据捕获)收集和管理，这是卡尔加里大学托管的安全基于网络的软件平台。在每个病例中，所有可用检查(CT/CTA、MRI、动态心电图、超声心动图、血液检查)的结果均由SR、AK和YH系统地提取和审查，并通过与高级卒中神经科医生(AG)的审查，根据卒中病因分类(CCS)系统裁定卒中/TIA事件(索引或复发)的病因。重要的是，如果未发现除cFMD特征外的其他原因，病例被裁定为不确定/隐源性。记录了所有复发性卒中从索引事件到每个后续事件的时间。这导致了一个省级人群水平数据集，包含2016-2017年首次出现卒中/TIA的颅颈FMD患者，链接到FMD特征的详细分解以及5年复发性卒中/TIA和死亡率。
该研究获得了卡尔加里大学联合健康研究伦理委员会的伦理批准。
统计分析
关键特征在cFMD队列以及ACTIVATION队列的其余部分中以汇总统计形式呈现。使用卡方检验比较分类变量的两组(有FMD与无FMD)之间的基线特征，使用Wilcoxon秩和检验比较连续变量。使用Cox回归比较有与无cFMD患者在5年随访期间复发性卒中/TIA事件的风险，根据年龄、性别和合并症(心房颤动、冠状动脉疾病、慢性肾病、糖尿病、心力衰竭、高血压)调整协变量，死亡作为竞争风险进行审查。所有分析均使用STATA/MP 16.1(Stata Corp)进行。P值< 0.05被认为具有统计学意义。
结果
2016-2017年共有7,745名患者首次出现缺血性卒中/TIA事件。4,033/7,745(52.1%)患者可获得CTA或MRA血管成像；其中，仅151/4,033患者(3.7%)进行了MRA。接受充分成像的患者比未接受成像的患者年轻(中位年龄69，四分位距：58-80 vs 74，四分位距：62-84，p < 0.0001)，更常为男性(54.8% vs 48.1%，p < 0.001)，不太可能患有合并冠状动脉疾病(11.4% vs 13.2%，p = 0.014)、慢性肾病(5.8% vs 11.5%，p < 0.001)或心力衰竭(14.7% vs 19.7%，p < 0.001)，但更可能患有高血压(65.5% vs 59.8%，p < 0.001)；心房颤动和糖尿病的比率相似。
通过关键字搜索最初标记了58例，通过影像核心实验室审查标记了34例可能为cFMD。在SR和AK对报告和图像进行独立评估后——评估者间可靠性几乎完美(Cohen's kappa=0.984用于cFMD诊断)，35例被确认患有cFMD(34例来自影像核心实验室，全部也在关键字搜索中被标记，外加关键字搜索中的一例额外病例)；23例来自关键字搜索的病例因影像审查中无cFMD特征而被排除，手动报告审查证实解释放射科医生未怀疑cFMD。因此，在4,033名患者中发现cFMD 35例(0.86%)，所有患者均进行了CTA而非MRA。这相当于在出现卒中/TIA并接受充分成像的患者亚组中，每10万例中有868例(95% CI：624-1,206例)的患病率。患者中位年龄为74(四分位距：53-88)岁，与无FMD人群相当(69[四分位距：20-99]岁，p = 0.09)。FMD队列中80%(28/35)为女性，而在无FMD人群中，44.9%(1,794/3,998)为女性(p < 0.0001)。
在cFMD患者中，患者就诊时的中位NIHSS为1.5(四分位距：1-4)。两名患者接受了溶栓治疗；无人接受血管内血栓切除术。35名患者中有6名(17.1%)在出现卒中前有头痛病史。前循环受累常见，颈外受累普遍存在。颈内动脉(ICA)受累见于29/35(82.9%)，椎动脉受累见于12/35(34.3%)。多血管受累见于22/35(62.8%)；大多数患者为多灶性模式(27/35，77.1%)，其余为局灶性。颈外段近端颈内动脉(低于C2的部分)受累见于26/35(74.3%)。在受累的十二根椎动脉中，六根有V1段受累，四根有V2段受累，其余有V3受累。血管扭曲常见，影响28/35患者(80%)。扭曲指数中位数从1.1到1.6不等。动脉瘤见于3/35(8.6%)患者，分布于颈外和颅内。cFMD受累血管段的中位长度分别为右侧ICA 16(四分位距：11-60)mm和左侧ICA 38(四分位距：20-55)mm。
在35名cFMD患者中，通过MRI弥散加权序列识别出26例梗死。其中，16/20(80.0%)患者有侧化(14左侧，2右侧)前循环梗死，其中15/16(93.8%)在同侧颈内动脉有cFMD特征(15名患者中有12名[80.0%]在双侧ICA均有cFMD特征)。在7名有后循环梗死的患者中(注意其中一些也有侧化前循环梗死)，5/7(71.4%)在单侧或双侧椎动脉有cFMD特征。3名患者有双侧多发梗死，所有患者均有双侧ICA cFMD受累。总体而言，23/26(88.5%)的梗死与潜在罪犯血管中的cFMD改变相关。孤立皮层下位置是最常见的梗死模式，20名有梗死的患者中有13名(65%)出现。白质改变主要为轻度，分别有29/35(82.9%)和19/35(54.3%)患者在脑室周围和深部白质区域出现I级Fazekas评分。Fazekas总评分中位数为2(四分位距：0-2)。并发的颈外动脉粥样硬化疾病(狭窄<50%)见于17.1%，颅内动脉粥样硬化疾病见于14.2%的病例。我们的cFMD队列中无夹层或网。根据CCS系统，索引事件的病因被裁定为其他原因不明(隐源性)，占35名患者中的27名(77.1%)。其余被分类为大动脉粥样硬化(n = 1)、心源性栓塞(n = 3)和小血管疾病(n = 1)；其余两人心脏检查不完整。
关于长期结局，5年时，35名cFMD患者中有10名(28.5%)发生全因死亡，而3,998名无cFMD患者中有1,104名(27.6%)发生死亡(p = 0.85)。5年时，8/35(22.9%)cFMD患者发生复发性卒中/TIA，而3,998名无cFMD患者中有669名(16.7%)发生复发性卒中/TIA(p = 0.36)。有与无cFMD患者复发性卒中/TIA和复发性卒中的风险在5年随访中无显著差异(复发性卒中/TIA的调整风险比：1.54，95%置信区间：0.77-3.11；复发性卒中的调整风险比：1.68，95%置信区间：0.69-4.07)；比例风险假设未被违反(p = 0.50和p = 0.16)。在8名有cFMD和复发性事件的患者中，6名复发性事件中可见梗死；其中，4/6(66.7%)发生在显示cFMD改变的血管区域。CCS病因被裁定为其他原因不明(隐源性)，占8名有cFMD和复发性事件的患者中的6名(75%)；其他两名被裁定为与心源性栓塞和小血管疾病相关。
讨论
在这项对2016年4月1日至2017年3月31日期间在阿尔伯塔省就诊的4,033名缺血性卒中和TIA患者(均接受CT或MR血管造影)的省级人群队列亚组的描述性分析中，我们发现cFMD不常见，更多影响女性患者，最常累及颈外段颈动脉，与梗死常有区域一致性，5年复发和死亡率数值较高但估计不精确。
我们的研究记录了cFMD队列中颈外段近端颈内动脉受累和多血管受累的高频率。我们的队列中颈外动脉和椎动脉受累分别为100%和34.2%，这与美国FMD注册表(分别为74.3%和36.6%)相当。FMD通常影响颈内动脉和椎动脉的中段和远段，这些部位通常不受动脉粥样硬化影响。虽然椎动脉受累较少见，且常与颈动脉FMD并存，但颈内动脉受累是大多数颈段FMD病例的主要表现，通常是双侧的。
我们队列中的一个显著发现是血管造影中血管扭曲的发生率高，报告高达80%的患者。老年人的血管扭曲已独立与动脉瘤和高血压相关。它们的存在可能是FMD存在的线索，正如研究报告中，颈内动脉的'S'曲线扭曲模式在FMD中比在年龄和性别匹配的对照组中高出十倍。然而，我们报告的颅内动脉瘤的患病率低于欧洲(21.6%)、美国(12.9%)和ARCADIA(26.0%)FMD注册表。
值得注意的是，我们研究中cFMD患者的大多数卒中表现为轻微，NIHSS较低，尽管有长节段受累和双侧发生。基线影像显示主要为前循环区域的皮层下小梗死。cFMD患者的梗死模式以前未详细报道。索引和复发性卒中中与潜在罪犯cFMD病变相关的梗死高比例(至少根据其位置或血管区域)在这方面值得注意，这表明cFMD病变可能具有潜在的致病作用，尽管这应谨慎解释为探索性发现。同样引人注目的是，这些患者中如此多的人在常规检查中没有其他可识别的病因，这可能表明cFMD受累血管可能对其卒中/TIA事件有所贡献(至少部分)。cFMD背景下TIA和缺血性卒中的机制可能与脑低灌注或动脉-动脉栓塞、血管扩张或极度扭曲区域的栓塞，或由于长期高血压影响穿支血管的微血管病相关。有趣的是，我们在缺血性卒中/TIA人群的cFMD患者中未观察到任何夹层。与FMD长节段狭窄相关的高血压和微血管改变，我们的患者颅内动脉粥样硬化疾病的患病率相对较低，但高血压和微血管改变的患病率较高。然而，我们必须承认，我们不能明确将卒中/TIA事件归因于cFMD病变，特别是由于多血管和双侧疾病很常见，因此我们的发现应仅解释为假设生成。仍需要对有卒中/TIA的cFMD患者进行更长的前瞻性队列研究，以允许因果推断。
在我们的研究中，22.9%的cFMD患者发生复发性卒中，索引事件后5年死亡率为28.5%。重要的是要注意，我们的数据仅限于我们在省级医疗保健系统中捕获的一年中的人群，由于cFMD病例数量少，我们的调整风险比估计不精确；可能需要更大规模的前瞻性队列研究，以更好地阐明与FMD相关的心血管风险，特别是当专门的工作流程被整合以寻找其在心脏和肾血管系统等其他动脉床的存在时，已知FMD会影响这些系统。我们也希望当前数据集将有助于为患者提供知情的预后判断。这意味着在实践中，虽然cFMD患者似乎并不比一般卒中人群面临更高的复发风险，但他们肯定不能被视为"低风险"人群，需要更多努力，如更大的国际队列，以将cFMD与其他风险因素的罪责进行分配。正如我们卒中/TIA索引事件患者人群中预期的那样，这些比率远高于在如MGH队列等研究中观察到的主要是无症状cFMD患者的比率，其中81名cFMD患者中仅有一名在中位随访2.4年期间经历了TIA，仅有一例死因不明的死亡。在一项86名cFMD患者的回顾性队列研究中，复发性脑血管事件(包括卒中和TIA)在中位随访47个月期间发生率为23%——与我们自己的研究非常相似——尽管总体死亡率较低，为7%。
我们研究的关键优势包括使用缺血性卒中/TIA的人群水平队列，由两名独立读者确认神经影像学和图表审查发现，对被确定为cFMD的患者中的卒中/TIA病因进行仔细裁定，以及五年随访加强了复发事件的风险估计。然而，存在一些重要局限性。虽然我们的队列是使用已被验证为卒中和TIA识别准确度高的数据库组装的，但我们确认cFMD特征存在或不存在的能力受到作为常规护理一部分订购的神经影像学数据可用性的限制；仅52.1%的人口接受了足够的血管神经影像学(CTA/MRA)来明确评估cFMD。虽然我们将计算cFMD频率的分母限制为具有足够神经影像学的患者，但需要注意的是，在具有与不具有血管影像的患者之间存在人口统计学和合并症的显著差异，正如我们在阿尔伯塔人群先前报告的那样，这表明选择偏倚，应在解释我们的发现时谨慎对待。在这方面，我们cFMD队列的年龄较大(中位数74岁)与典型的FMD相比出乎意料，因为接受血管影像的患者(因此被纳入我们的分析)实际上比未接受的患者年轻。我们在cFMD特征评估中非常严格；例如，在CTA/MRA上仅有孤立网或夹层而无FMD其他明显特征的患者未被裁定为cFMD；因此我们可能低估了我们卒中/TIA人群中的cFMD患病率。一些网状病变实际上可能有潜在的动脉粥样硬化，而不是局部FMD，夹层可能由各种其他原因引起，所以我们认为我们谨慎的方法是合理的。然而，仍存在与年龄相关的扭曲、慢性血管重塑、非狭窄性动脉粥样硬化不规则或愈合夹层误分类的可能性。鉴于复发性卒中事件的绝对数量较少，我们无法自信地确定其发生是由于cFMD还是其他病因因素。我们的研究也排除了儿科FMD，这与成人人群不同。
结论
在这部分接受充分神经影像学检查的缺血性卒中或TIA患者中，cFMD是一种罕见发现，主要影响女性和颈外段颈内动脉。这些患者的梗死通常发生在FMD受累血管的区域，使用常规分类系统时，这些事件通常被归类为隐源性。这些患者经历较高的卒中复发率和死亡率。
致谢
本工作获得阿尔伯塔创新加速创新进入护理(AICE)概念计划、MSI基金会、脑加拿大未来领导者加拿大脑研究补助金以及加拿大政府INOVAIT重点基金的资助。
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