一个多世纪以来，科学家们一直试图通过无控制细胞分裂的视角来理解癌症（驱动持续生长的基因突变）。然而，一个较老且经常被忽视的观点一直与这一框架并存：癌症至少在某种程度上是一种代谢疾病。
现在，一项关于一种罕见且高度致命的肝癌的新研究可能使这一观点更加清晰。在《癌症》杂志上发表的研究中，由纳戈里癌症研究所的罗伯特·纳戈里（Robert Nagourney）领导的团队在纤维板层型肝癌中发现了一个显著的弱点——这是一种主要影响青少年和年轻人的罕见肝癌形式。这些肿瘤对传统化疗没有反应，反而对干扰细胞代谢的药物表现出异常敏感。
研究结果表明，至少对于这种癌症而言，治疗的关键可能不在于DNA损伤或细胞周期控制，而在于为肿瘤细胞提供能量的生化途径。
一种罕见且顽固的疾病
纤维板层型肝癌是临床医生面临的最具挑战性的癌症之一。它主要影响15至25岁之间的个体，非常罕见——全球每年诊断的病例不到一千例——并且对标准化疗具有臭名昭著的抗药性。
手术切除仍然是主要治疗方法，但复发很常见。对于晚期疾病患者，选择有限，结果往往不佳。
部分困难在于肿瘤的生物学特性。纤维板层型癌症与一种独特的基因重排有关，称为DNAJB1-PRKACA，它改变了细胞信号传导途径。然而，这种突变并未轻易转化为有效的靶向疗法。纳戈里的工作表明，这可能是因为研究人员一直在错误的地方寻找。
转向代谢
研究团队没有仅仅关注基因驱动因素，而是探索了这些肿瘤的功能性行为（它们如何对治疗药物做出反应以及如何处理能量）。
使用一种称为程序性细胞死亡体外分析（EVA/PCD）的技术，从患者身上获取的肿瘤样本暴露于广泛范围的药物中。这种方法由纳戈里癌症研究所开发，允许研究人员在将这些疗法施用于患者之前观察癌细胞对治疗的反应。
标准化学治疗药物几乎没有效果，证实了治疗抵抗的临床现实。然而，当研究人员测试干扰细胞代谢的药物时，出现了截然不同的情况：肿瘤表现出明显的敏感性。
为了进一步探索这一点，研究团队转向了质谱分析，这是一种能够高精度测量血液和组织中代谢副产物的强大分析工具。
据纳戈里称，结果是明确的：肿瘤的代谢特征与正常组织有明显不同。
"这些代谢特征非常明显，"他指出，这表明纤维板层型肝癌与其说是由基因突变定义，不如说是由其代谢状态定义。
癌症与改变的代谢相关联的概念并不新鲜。在1920年代，生物化学家奥托·瓦伯格（Otto Warburg）提出，癌细胞依赖于一种独特的能量产生模式——现在被称为"瓦伯格效应"。该理论认为，肿瘤细胞优先使用糖酵解而不是氧化磷酸化，即使在有氧存在的情况下也是如此。
然而，几十年来，癌症研究一直被基因方法所主导，而代谢通常被视为下游结果而非主要驱动因素。
代谢组学（研究参与细胞过程的小分子）的最新进展正在改变这一观点。靶向质谱分析等技术现在使研究人员能够详细量化代谢途径，为理解肿瘤生物学开辟了新途径。
纤维板层型肝癌的发现增加了这一不断增长的证据，表明在某些癌症中，代谢紊乱可能不仅是一种特征，而且是一个根本原因。如果纤维板层型肝癌依赖于改变的代谢途径，那么干扰这些途径的药物可能会提供有效的治疗策略。与传统化疗不同，传统化疗广泛针对快速分裂的细胞，而代谢疗法可以更具选择性——干扰癌细胞不成比例依赖的过程。
已经存在几种此类药物，最初是为其他适应症开发的。将这些药物重新用于罕见癌症可能会加速从研究到临床应用的转化。
此外，直接在患者来源的肿瘤样本上测试药物反应的能力提供了一种更加个性化的途径。临床医生可以基于每个肿瘤独特的代谢特征来定制治疗，而不是依赖于人群水平的数据。
加拿大背景：对代谢组学日益增长的兴趣
这项工作的意义超出了单一的罕见癌症。例如，加拿大已成为代谢组学研究的中心，得到了加拿大基因组计划（Genome Canada）和阿尔伯塔大学的代谢组学创新中心（Metabolomics Innovation Centre）等举措的支持。这些项目正在将代谢分析应用于从癌症诊断到精准医学的各个领域。
加拿大研究人员已经证明，代谢特征可以帮助区分肿瘤类型，预测治疗反应并确定新的治疗靶点。纤维板层型肝癌研究加强了将代谢组学更深入地整合到临床肿瘤学中的理由。它还突显了将代谢分析与功能测试相结合的潜力，将肿瘤在化学上所做的与它们对药物的反应联系起来。
挑战与谨慎
尽管前景广阔，但这种方法并非没有挑战。代谢非常复杂，涉及在不同组织和个体之间变化的相互连接的途径。针对一个途径可能会导致其他地方的补偿性变化，降低治疗效果。
还有一些实际考虑因素。质谱分析等技术需要专业设备和专业知识，尽管仪器的进步使这些工具更容易获得。对于纤维板层型肝癌等罕见癌症，患者数量仍然很少，使得大规模临床试验变得困难。机构之间的合作——如本研究中与FibroFighters基金会的合作——将是必不可少的。
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