对许多人来说，一杯热咖啡是开启一天的方式。对德克萨斯A&M健康研究人员来说，它可能也为未来药物中控制工程细胞提供了一种新方法。
德克萨斯A&M健康生物科学与技术研究所的一个团队开发了一种人工智能设计的分子开关，该开关利用咖啡因在活细胞内快速分离工程蛋白质并按需触发细胞反应。该平台名为CODS（咖啡因控制解离系统，caffeine-operated dissociation system的缩写），可帮助科学家构建更安全、更可控的基因和细胞疗法。
这项发表在《美国化学会杂志》上的研究由德克萨斯A&M生物科学与技术研究所转化癌症研究中心主任、德克萨斯A&M纳雷什·K·瓦希什特医学院教授Yubin Zhou博士（MD, PhD, FAAAS, FAIMBE, FRSC）以及Tianlu Wang博士等人领导。研究生Brendan McKee和Tatsuki Nonomura在研究中发挥了核心作用，McKee负责AI引导的蛋白质设计和计算建模工作，Nonomura则领导了关键的分子工程和活细胞验证研究。
"AI正在改变我们设计生物学的方式。我们不再仅仅依赖自然界中已经存在的蛋白质部件，现在可以设计具有特定行为的新微型蛋白质。在这里，我们使用AI帮助将咖啡因转变为控制工程细胞的精确触发器。"
——Yubin Zhou博士，德克萨斯A&M纳雷什·K·瓦希什特医学院教授
AI作为分子建筑师
这项新工作建立在Zhou先前的咖啡因响应技术基础上，但朝着一个截然不同的方向发展。
先前的系统表明咖啡因可以帮助将工程蛋白质拉在一起。然而，CODS则相反：它利用咖啡因将蛋白质分开。这种差异很重要，因为未来的疗法可能不仅需要激活细胞的方法，还需要在需要时暂停、静音或重置它们的方式。
为了构建CODS，研究团队使用AI引导的蛋白质设计创建了一个小型合成结合剂，该结合剂识别咖啡因响应蛋白模块。当没有咖啡因时，该结合剂使系统保持在一起；当添加咖啡因时，蛋白质分离。
通过这种方式，CODS就像一个分子搭扣。没有咖啡因时，搭扣保持闭合；有咖啡因时，搭扣打开。
"许多基因编码的分子工具就像加速器，"Wang说。"CODS给我们提供了一些更接近刹车或暂停按钮的东西。"
高性能计算
AI驱动的设计过程需要大量的计算能力。研究团队使用蛋白质设计算法和分子模拟来识别、评估和优化合成结合剂，然后在活细胞中测试最有希望的候选者。
这项工作得益于德克萨斯A&M高性能研究计算（HPRC）服务，该服务提供了运行大规模先进AI驱动蛋白质设计工作流程所需的计算能力。
"高性能计算对这个项目至关重要，"Zhou说。"AI蛋白质设计在计算上要求很高。德克萨斯A&M HPRC服务帮助我们更快地从概念想法转变为功能性分子开关。"
该系统对非常低浓度的咖啡因有反应，在几分钟内起作用，并且可以通过添加或去除咖啡因反复逆转。
控制基因、细胞死亡和免疫细胞
研究人员通过三种主要方式展示了CODS。
首先，他们用它来控制基因活性。没有咖啡因时，工程基因电路保持活跃。当添加咖啡因时，CODS分离了保持基因开启所需的靶蛋白，显著降低基因活性。去除咖啡因后，系统可以恢复。
其次，研究团队使用CODS来控制程序性细胞死亡。通过用咖啡因响应开关重新连接细胞死亡蛋白，他们创建了一个系统，其中咖啡因可以触发炎症性细胞死亡，即细胞焦亡。这可以帮助科学家研究炎症，并可能有一天支持设计可在需要时消除的治疗性细胞。
最后，最具转化意义的演示涉及CAR T细胞——经过工程改造以识别和攻击癌症的免疫细胞。CAR T细胞疗法在某些血液癌症中产生了显著效果，但当免疫细胞过于活跃时也可能导致严重的副作用。咖啡因诱导的安全开关可以为临床医生提供一种暂时降低CAR T细胞活性而不永久破坏治疗细胞的方法。
使用CODS，这个德克萨斯A&M团队构建了一个分裂的CAR系统，当没有咖啡因时保持活跃，当添加咖啡因时保持被动。在实验室测试中，咖啡因强烈降低了CAR T细胞的激活，表明CODS可能成为工程免疫细胞的实用安全"关闭"开关。
超越咖啡：迈向可编程医学
Zhou强调，咖啡因本身并不是癌症治疗方法。相反，咖啡因作为一种安全且熟悉的信号，可以与特殊工程细胞进行通信。
"咖啡不会取代药物，"Zhou说。"但咖啡因可以帮助我们想象对患者更可控、更响应、更安全的药物。"
更广泛的进展是使用AI设计出自然界不易提供的行为的新蛋白质。类似策略最终可能用于构建由其他熟悉分子、非处方药或临床批准药物控制的开关。
在CODS能够迈向临床使用之前，该系统需要在治疗细胞、动物模型和疾病相关环境中进行进一步测试。尽管如此，该研究标志着迈向可编程医学的重要一步，为设计交付后可调整的疗法提供了框架。
"强大的疗法需要强大的控制，"Zhou说。"通过结合AI设计的蛋白质、高性能计算和熟悉的分子，我们正在建立一种与工程细胞通信的新语言。"
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