由德国癌症研究中心（DKFZ）和HI-STEM干细胞研究所研究人员领导的团队发现了一种治疗晚期结直肠癌的有前景的新方法。这项发表在《自然》杂志上的研究确定了一个特别具有侵袭性和耐药性的结直肠癌细胞的关键标记物。同时，研究人员利用微型肿瘤和小鼠模型证明，已获批准的靶向该标记物的药物可以特异性攻击转移起始细胞，并且当与标准疗法联合使用时，可以显著提高治疗效果。
结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。对于转移性肿瘤而言，情况尤为严峻：一旦癌细胞扩散到其他器官，康复的机会就会大幅下降。预后不良的一个原因是肿瘤细胞的巨大适应能力，它们经常在治疗过程中改变其生物状态，从而产生耐药性。这种所谓的细胞可塑性被认为是癌症医学中最大的挑战之一。
TROP2标记危险的转移起始结直肠癌细胞
由研究负责人René Jackstadt（HI-STEM和DKFZ）领导的团队现已证明，细胞膜蛋白TROP2（滋养层细胞表面抗原2）主要存在于与特别不良预后相关的那些肿瘤细胞中。为此，研究人员分析了来自大型患者队列的测序数据。
高TROP2表达的肿瘤更有可能发展为转移，受影响的患者复发风险显著增加。在实验室实验中发现，TROP2阳性细胞表现出类似于肠道发育早期阶段的特征。这种所谓的"胎儿"细胞状态多年来一直被视为转移和治疗耐药性的关键机制。
"TROP2特异性地标记了对转移、疾病复发和不良预后贡献最大的结直肠癌细胞。"
——René Jackstadt，HI-STEM和DKFZ
研究人员在研究TROP2在结直肠癌细胞中的功能时感到惊讶。TROP2阳性细胞可以发挥癌干细胞的作用。在某些肿瘤中，它们形成了一种能够启动新肿瘤并建立转移的替代干细胞群。
临床批准的TROP2疗法有效
对于其他类型的癌症，特别是乳腺癌，TROP2靶向治疗药物已经获得临床使用批准。这些是抗体-药物偶联物，能将活性成分特异性地递送到TROP2表达的肿瘤细胞。
Jackstadt团队在培养皿中从个别患者获得的结直肠癌细胞生长的微型肿瘤上测试了这些药物。结果很明确：高TROP2表达的肿瘤在实验室实验中对治疗反应特别好。在动物模型中，该疗法也特异性地减少了危险的TROP2阳性细胞群，并显著延长了荷瘤小鼠的生存期。
联合疗法在实验室试验中特别有效
利用培养皿中的微型肿瘤，DKFZ研究人员证明了用于结直肠癌的标准化疗会促进TROP2表达肿瘤细胞的发展。
然而，Jackstadt及其同事将这一效应视为治疗机会：他们的想法是，将化疗与TROP2靶向疗法相结合，最初会为TROP2疗法创造更多靶细胞，然后可以由抗体-药物偶联物特异性地消除。
研究团队通过实验验证了这一假设：在肿瘤类器官和小鼠模型中，标准化疗与TROP2靶向疗法的结合被证明特别有效。联合治疗比各自的单一疗法更能显著减少肿瘤生长和转移。
TROP2：生物标志物和"阿喀琉斯之踵"
研究人员认为TROP2既是识别特别侵袭性肿瘤的生物标志物，也是一个有前景的治疗靶点。"我们首次在结直肠癌中证明，肿瘤细胞的可塑性可以在治疗上被利用。通过将化疗与TROP2阻断相结合，我们可以特异性地针对主要负责复发和转移的细胞，"研究负责人Jackstadt说，并补充道："由于靶向TROP2的药物已经获得批准，我们能够相对快速地将实验室结果转化为临床试验。"DKFZ研究人员正与海德堡大学医院和NCT海德堡的医生合作，在一项涉及晚期结直肠癌患者的2/3期临床试验中测试针对TROP2的抗体-药物偶联物。
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