人体内的每个细胞都将超过六英尺长的DNA压缩成肉眼不可见的微小斑点——就像将一整栋房子压缩成一颗方糖。为了适应细胞空间并保持有序，DNA被小心地缠绕在称为核小体的纺锤状蛋白质簇上。
几十年来，主流观点认为DNA在核小体周围缠绕得如此紧密，几乎被完全锁住，细胞无法接触它。科学家们相信只有未缠绕的DNA才能具有活性。现在，Gladstone研究所和Arc研究所的一项研究挑战了这种非黑即白的观点。
利用一种新型AI驱动的计算方法，科学家发现大多数核小体包含细胞可部分接触的DNA片段，而非完全缠绕和封存。这项发表在《自然》杂志上的研究指出了一种细胞控制基因的先前未被认识的方式。
"以前的观念是，涉及核小体时，基因要么开启要么关闭，但我们发现这更像是一个音量旋钮，"领导这项新研究的科学家之一、Gladstone研究所研究员Vijay Ramani博士表示。"这是基因组的一种全新组织代码。"
阅读DNA包装的新方法
人体内所有细胞都携带相同的DNA，但不同细胞仅使用与其特定工作相关的基因。为实现这一点，细胞拥有复杂的系统来控制哪些基因可接触，哪些被储存起来。核小体长期以来一直被认为是这种归档系统的主要元素之一。
这就是为什么研究人员经常研究染色质——即细胞使用核小体包装的所有DNA——以了解细胞正在使用哪些基因。
Ramani实验室先前开发了一种名为SAMOSA的技术，首次绘制了核小体沿单个DNA分子的位置图。他们的新工具IDLI（迭代定义的不可接触长度，Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility）在此基础上构建，使用经过训练的AI模型来识别SAMOSA测序数据中核小体结构之间的细微差异。
IDLI不仅仅定位每个核小体，而是从两个维度扫描数据——沿DNA纤维的长度和每个核小体内部——以探测其内部结构。
超越开关：染色质的动态视角
每个核小体由八个不同的构建块组成，IDLI可以检测所有这些构建块是否存在且彼此紧密结合。缺失或松动的构建块表明核小体发生扭曲，DNA部分区域暴露。
科学家们使用新工具分析了小鼠胚胎干细胞的染色质。他们发现超过85%的核小体显示出一定程度的扭曲。
"我们的发现表明，基因组比科学界意识到的要动态得多，也更具可访问性，"Ramani表示。
关键的是，研究团队证明DNA扭曲并非随机，而是由细胞精心编程的。他们识别出14种不同的核小体结构状态，每种状态与不同水平的基因活性相关。同样的模式出现在被诱导成肝样细胞的人类干细胞中，也出现在直接从小鼠体内提取的肝细胞中。
对于与Ramani共同领导这项研究的Arc研究所研究员Hani Goodarzi博士来说，这一发现代表了科学家思考染色质方式的根本转变。
"在此之前，我们对染色质的理解有点像阅读只包含声音和寂静的文本——只有两种存在状态，"Goodarzi表示。"现在我们可以看到它更加细致。有字母和单词，我们发现了一种控制它们的新语法。"
研究团队还表明，负责开启和关闭基因的特殊蛋白质——转录因子，直接塑造这些核小体结构。当研究人员从细胞中移除这两种蛋白质时，核小体扭曲模式以可预测的方式发生改变。研究结果表明，转录因子负责迫使核小体保持开放或保持锁定状态。
"这增加了细胞可以调节事物的多种方式，通过使DNA的某些部分更具或更少可访问性，"Ramani表示。
通往更健康衰老的道路图
对于许多复杂疾病，科学家们一直无法确定触发疾病的特定DNA变化。这很可能是因为癌症和神经退行性疾病等疾病源于多个基因同时发生的微小变化——本应完全关闭的基因反而被细胞读取，反之亦然。
Ramani将这14种新的核小体状态视为这些变化的一种读数。
"这些状态在疾病相关性方面恰恰非常重要，"Ramani表示。"大多数复杂疾病都围绕着渐变；也许一个基因开启了，但只有正常水平的一半，或者它在错误的细胞类型中开启。"
研究人员还看到了将新工具应用于衰老研究的希望。染色质结构随着细胞衰老以可预测的方式发生变化，其中一些变化似乎可以逆转。Ramani设想使用IDLI来绘制核小体状态在衰老过程中如何在不同组织间变化。
这类研究最终可能指向恢复衰老或疾病中健康核小体模式的治疗方法。
"我们正在阅读这种语言，但最终，我们想学习如何说这种语言，以便我们可以控制和修改它，"Goodarzi表示。"我们不仅仅是为了观察生物学；在某个时候，我们希望进行干预。"
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