旧金山，2026年4月29日——人体内的每个细胞都将超过六英尺长的DNA压缩成肉眼看不见的微小斑点——就像将一整座房子压缩成一颗方糖。为了让DNA适应细胞空间并保持组织性，DNA被小心地缠绕在称为核小体的卷轴状蛋白簇上。
几十年来，主流观点认为DNA在核小体周围缠绕得如此紧密，基本上被锁住，细胞无法访问。科学家们认为只有未缠绕的DNA才能活跃。现在，格莱斯顿研究所和弧研究所的一项研究挑战了这种非黑即白的观点。
科学家们使用一种新型人工智能计算方法，发现大多数核小体包含部分可被细胞访问的DNA区域，而非完全缠绕并打包存放。这项发表在《自然》杂志上的研究结果，揭示了一种此前未被认识到的细胞控制基因的方式。
"以前的观念是，就核小体而言，基因要么开启要么关闭，但我们发现这更像是一个音量调节器，"领导这项新研究的科学家之一、格莱斯顿研究所研究员维贾伊·拉马尼博士说。"这是基因组的一种全新组织编码。"
DNA包装的全新解读方式
人体内的所有细胞都携带相同的DNA，但不同的细胞只使用与其特定工作相关的基因。为实现这一点，细胞拥有复杂的系统来控制哪些基因可访问，哪些被储存起来。核小体长期以来一直被认为是这种归档系统的主要元素之一。
这就是为什么研究人员经常研究染色质——即细胞使用核小体包装的所有DNA——以了解细胞正在使用哪些基因。
拉马尼实验室此前开发了一种名为SAMOSA的技术，首次绘制了核小体在单个DNA分子上的位置。他们的新工具IDLI（迭代定义不可及长度）在此基础上，使用经过训练的人工智能模型来识别SAMOSA测序数据中核小体结构之间的细微差异。
IDLI不仅仅是定位每个核小体，而是从两个维度扫描数据——沿DNA纤维的长度和每个核小体内部——以探测其内部结构。
超越开与关：染色质的动态视角
每个核小体由八个不同的构建模块组成，IDLI可以检测所有这些模块是否存在且彼此紧密连接。缺失或松散的构建模块表明核小体发生扭曲，部分DNA区域部分暴露。
科学家们使用他们的新工具分析了小鼠胚胎干细胞的染色质。他们发现超过85%的核小体显示出一定程度的扭曲。
"我们的发现表明，基因组比科学界所认识到的要动态得多，也更容易访问，"拉马尼说。
关键的是，研究团队表明DNA扭曲并非随机的，而是由细胞精心编程的。他们确定了14种不同的核小体结构状态，每种状态与不同水平的基因活性相关。同样的模式出现在被诱导成类似肝细胞的人类干细胞中，以及直接从小鼠中提取的肝细胞中。
对于与拉马尼共同领导这项研究的弧研究所研究员哈尼·古达兹博士来说，这些发现代表了科学家应如何思考染色质的根本性转变。
"在此之前，我们对染色质的理解有点像阅读一段只有声音和沉默的文本——只有两种存在状态，"古达兹说。"现在我们可以看到它要细致得多。有字母和单词，我们发现了控制它们的一种新型语法。"
研究团队还表明，负责开启和关闭基因的特殊蛋白质——转录因子，直接塑造这些核小体结构。当研究人员从细胞中移除这两种蛋白质时，核小体扭曲模式以可预测的方式发生转变。研究结果表明，转录因子负责迫使核小体保持开放或锁定状态。
"这增加了细胞通过使DNA部分区域更易于或更难访问来调节事物的多种不同方式，"拉马尼说。
绘制通往更健康衰老的道路
对于许多复杂疾病，科学家们一直无法确定触发疾病的特定DNA变化。这可能是因为癌症和神经退行性病变等疾病源于许多基因同时发生的微小变化——本应完全关闭的基因却被细胞读取，反之亦然。
拉马尼将这14种新的核小体状态视为这些变化的一种读数。
"这些状态恰恰在疾病相关性方面变得非常重要，"拉马尼说。"大多数复杂疾病都围绕着程度变化；也许一个基因是开启的，但处于正常水平的一半，或者它在错误的细胞类型中开启。"
研究人员还看到将这一新工具应用于衰老研究的前景。随着细胞老化，染色质结构以可预测的方式发生变化，其中一些变化似乎是可逆的。拉马尼设想使用IDLI来绘制在衰老过程中不同组织中核小体状态如何转变。
这类研究最终可能指向能够恢复衰老或疾病中健康核小体模式的治疗方法。
"我们正在阅读这种语言，但最终，我们想学习如何使用它，以便我们能够控制和修改它，"古达兹说。"我们不仅仅是为了观察生物学；在某个时候，我们想要进行干预。"
研究简介
论文《单染色质纤维上的普遍且程序化的核小体扭曲》于2026年4月29日发表在《自然》杂志上。作者包括格莱斯顿研究所的Marty Yang、Hannah Richter、Simai Wang、Colin P. McNally、Camille M. Moore、Nicole E. Harris、Megan S. Ostrowski和Vijay Ramani；弧研究所的Ali Emadi和Hani Goodarzi；加州大学旧金山分校的Simaron Dhillon、Huimin Pan、Hayden Saunders、Geeta J. Narlikar、Erika C. Anderson、Jacquelyn J. Maher、Elphège P. Nora和Holger Willenbring；荷兰癌症研究所的Michela Maresca和Elzo de Wit；以及佐治亚理工学院的Ruiqiao Yang和Yuhong Fan。
该研究得到了美国国立卫生研究院（T32-DK060414、U01-DK127421、DP2-HG012442）、加州再生医学研究所、西尔学者计划和W.M.凯克基金会的资助。
关于格莱斯顿研究所
格莱斯顿研究所是一家独立的非营利生命科学研究机构，利用有远见的科学和技术来克服疾病。该研究所成立于1979年，位于旧金山Mission Bay社区，这里是生物医学和技术创新的中心。格莱斯顿创建了一种颠覆科学研究方式的研究模式，资助大胆的创意，并吸引最优秀的人才。
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