波士顿——人类大脑需要数十年才能发展出阿尔茨海默病。但科学家们已经创造了一个微型版本，仅需六周就能揭示相同的故事。一项新的研究验证了一种革命性的实验室模型，用于研究阿尔茨海默病，这可能加速新治疗方法的开发。该研究证实，“培养皿中的阿尔茨海默病”模型准确反映了人类病例中观察到的细胞和分子变化。
当研究复杂脑部疾病时，科学家面临一个关键挑战：如何在不等待多年看到结果的情况下快速准确地测试潜在治疗方案？这项由马萨诸塞州总医院（Mass General Brigham）和贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的研究人员进行的研究，通过其创新的“培养皿中的阿尔茨海默病”模型提供了令人信服的答案。
该模型十年前首次引入，使用成熟的人类脑细胞悬浮在凝胶基质中，以重现阿尔茨海默病的条件。这一突破特别显著的是，研究人员现在开发了一种名为综合路径活动分析（Integrative Pathway Activity Analysis, IPAA）的复杂算法，确认了该模型在复制人类大脑疾病过程方面的准确性。
利用IPAA，研究团队分析了已故阿尔茨海默病患者的脑组织样本，并将其与实验室模型进行了比较。他们确定了83条在人类样本和实验室模型中均被破坏的细胞路径，验证了该模型在模仿疾病过程方面的准确性。
其中一个路径特别引起了研究人员的注意：p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）系统。这个细胞通信网络在阿尔茨海默病中变得过度活跃，导致脑细胞死亡和认知功能下降。当团队测试了一种名为洛司帕米多（losmapimod）的抑制该路径的药物时，他们在模型中观察到了阿尔茨海默病相关损伤的显著减少。
算法平台预测哪些药物最有效
验证这一实验室模型在阿尔茨海默病研究中具有重要意义，原因有几点。首先，它提供了一个快速测试潜在治疗方案的平台——在人类大脑中需要10-13年才能发展的疾病可以在六周内进行研究。其次，该模型克服了小鼠研究的局限性，这些研究通常无法发展出人类阿尔茨海默病的特征性症状。
阿尔茨海默病对个人及其家庭来说可能是毁灭性的。医生希望新的“培养皿中的阿尔茨海默病”模型能更快地将新药推向市场。（图片来源：Irina Strelnikova/Shutterstock）
或许最重要的是，IPAA算法提供了一种无偏见的方法来评估不同模型与人类实际疾病过程的相似程度。这一计算工具使研究人员能够识别最有前景的治疗靶点，并同时测试多种药物，从而加速药物发现过程。
“我们现在有一个不仅允许我们快速测试新药，而且还有一种算法平台可以预测哪些药物最有效的系统，”马萨诸塞州总医院麦坎斯脑健康中心和遗传学与衰老研究部门主任鲁道夫·坦齐博士（Rudolph Tanzi, PhD）在一份声明中说，“这些进展使我们更接近找到更好的药物并将其带给患者。”
阿尔茨海默病药物面临漫长而艰难的战斗
这项研究正值阿尔茨海默病药物开发的关键时刻。尽管近年来批准了一些针对大脑中淀粉样蛋白积累的新治疗方法，但这些药物在阻止或逆转认知衰退方面效果有限。“培养皿中的阿尔茨海默病”模型的验证可以通过允许研究人员快速测试同时针对多个疾病路径的药物组合来帮助识别更有效的治疗策略。
研究团队已经开始使用他们的模型工作，测试数百种已批准的药物和天然产品，以评估其对阿尔茨海默病的潜在疗效。这种系统筛选方法，结合IPAA算法预测哪些药物可能最有效的能力，可能会显著加速新治疗方法的开发。
对于全球受阿尔茨海默病影响的数百万人来说，这项发表在《神经元》杂志上的研究带来了新的希望。就像厨师在全面生产前会先在迷你规模上测试新食谱组合一样，科学家现在可以在验证的实验室模型中快速测试潜在的阿尔茨海默病治疗方法，然后再将最有前途的候选药物推进临床试验。这可以大幅减少新治疗方法的开发时间和成本，同时增加找到有效疗法的可能性。
“我们的目标是找到与阿尔茨海默病患者大脑中观察到的活动最相似的最佳模型，”马萨诸塞州总医院神经科的共同资深作者金斗渊博士（Doo Yeon Kim, PhD）说，“我们在10年前开发了这种三维细胞培养模型。现在我们有了数据，表明该模型可以加速药物发现。”
论文摘要
方法
研究人员采用多管齐下的方法，结合分析人类脑组织样本和实验室模型。他们使用人类神经细胞开发了三维细胞培养物，以模拟阿尔茨海默病的条件。这些培养物与阿尔茨海默病患者和健康个体的脑组织样本进行了比较。研究团队使用一种称为IPAA的新分析方法，识别了在人类样本和实验室模型中常见的细胞路径破坏模式。然后，他们测试了针对这些路径的各种药物，以评估其潜在的治疗效果。
结果
研究确定了83条在人类阿尔茨海默病脑样本和实验室模型中一致被破坏的细胞路径。p38 MAPK-MK2路径显示出特别显著的破坏。当研究人员用针对这一路径的药物治疗他们的实验室模型时，他们观察到有毒蛋白质积累减少、细胞死亡减少和炎症水平降低。药物洛司帕米多在逆转这些病理变化方面表现出特别的潜力。
局限性
研究主要使用实验室模型和组织样本，因此需要在活体人类患者中验证这些发现。该研究还集中在特定类型的脑细胞上，可能无法捕捉到阿尔茨海默病如何影响大脑中不同细胞类型的全部复杂性。此外，虽然洛司帕米多已经在人类中进行了安全性测试，但其对阿尔茨海默病的具体有效性仍需在临床试验中证明。
讨论与结论
这项研究表明，同时针对阿尔茨海默病的多个方面可能比目前主要关注β淀粉样蛋白减少的方法更有效。将p38 MAPK-MK2路径确定为关键治疗靶点为药物开发提供了新的可能性。该研究还展示了使用如IPAA等复杂分析工具在理解复杂疾病和识别潜在治疗方案方面的价值。
资助与披露
该研究得到了包括阿尔茨海默病基金会、JPB基金会、阿尔茨海默病研究信托基金和美国国立卫生研究院在内的多个组织的支持。研究人员声明没有可能影响研究结果或解释的竞争利益。
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