罗格斯大学的研究揭示了为什么一种相对较新的结核病（TB）抗生素对多药耐药菌株有效，这可能激发改进的治疗方法和药物开发策略。来自罗格斯新泽西医学院和其他机构的科学家们发现，关键酶的缺陷使耐药结核杆菌对新抗生素贝达奎林更加敏感。
“了解药物的作用机制可以帮助我们设计更好的分子，并防止细菌产生抗药性。”该研究的高级作者、罗格斯新泽西医学院助理教授Jason Yang表示。
结核病仍然是世界上最致命的传染病之一，每年导致超过150万人死亡。多药耐药结核病定义为至少对两种一线药物耐药的疾病，对全球结核病控制工作构成了日益严重的威胁。
贝达奎林于2012年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是40多年来首个新的结核病药物。它对多药耐药结核病菌株效果良好，但其有效性背后的机制尚未完全理解。
这些发现可能有助于推动结核病治疗和药物开发。了解这些脆弱点可以启发提高贝达奎林疗效的策略，可能允许使用更低剂量或更短的治疗时间。此外，还可以指导新药或药物组合的开发。“我们可以通过开发其他药物来提高贝达奎林的效果，从而预防抗药性的产生。”Yang说。例如，将贝达奎林与另一种名为异烟肼的抗生素联合使用，似乎可以防止对任一药物的抗药性发展。
虽然结核病主要问题是发展中国家的问题，但它在全球范围内仍是一个关注点。美国仍然会发生疫情，例如，去年纽约市约有500例病例。“结核病本身现在是一个极其重要的问题，抗药性也是如此。”Yang说。“最近《柳叶刀》杂志上的一份报告预测，如果抗药性进一步恶化，我们将无法治疗感染，而如果我们无法治疗感染，现代医学的许多方面都将受到影响。你甚至无法进行手术，因为手术感染会杀死患者。”
研究人员在《自然通讯》上发表的研究中，检查了临床分离株和实验室菌株的结核分枝杆菌。研究人员采用系统生物学方法，结合基因研究、RNA测序和代谢建模。
他们发现，编码为katG的催化过氧化物酶的酶活性缺陷使耐药结核杆菌对贝达奎林更加敏感。katG基因突变是导致异烟肼（一种一线结核病药物）耐药的最常见原因。这种催化酶活性缺陷导致多种变化，使细菌对新药更加敏感。它增加了活性氧的积累和DNA损伤的易感性，同时改变了调节细菌生物学的转录程序并抑制了几种生物合成途径。
“我们发现了一些以前未报道的机制。”Yang说。“我们展示了这些是耐药结核病生物学或生理学中特有的脆弱点。”
这项研究还强调了重新利用现有药物的潜在途径。研究人员发现，用于治疗其他疾病的抗生素甲氧苄啶和磺胺甲噁唑对具有催化酶缺陷的耐药结核菌株也有效。
该论文是《自然通讯》上发表的一系列相关论文之一。第二篇论文使用全基因组CRISPRi筛选，鉴定了一种治疗耐药菌株的药物靶点。
展望未来，Yang和他的同事们正在基于这些发现开展多项研究。“我们正在开发机器学习工具，以了解由其他类型的抗药性引起的结核病生物学或生理学中的其他变化。”Yang说。“我们正在扩展这些机器学习模型，看看是否可以直接从实验室环境推广到患者和临床菌株。”
这可能导致针对结核病的个性化医疗方法，根据感染菌株的具体特征定制治疗方案。团队还在开发合成生物学工具，研究结核病如何进化出抗药性，以及如何针对这一过程以防止贝达奎林和任何新开发药物的抗药性。
来源：罗格斯大学
期刊参考：Ofori-Anyinam, B., et al. (2024). Catalase activity deficiency sensitizes multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis to the ATP synthase inhibitor bedaquiline. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-53933-8.
(全文结束)
