摘要：多年来，研究人员在研究脆性X综合征(FXS)（最常见的遗传性智力障碍原因）时，主要关注神经元。然而，一项新研究揭示，称为星形胶质细胞的星形脑细胞在该疾病症状中起着关键作用。
通过仅在星形胶质细胞内抑制一种称为BMP信号通路的特定蛋白通路，研究人员成功减轻了小鼠模型中的癫痫发作严重程度并恢复了突触平衡。这一发现标志着神经发育研究的重大转变，将非神经元细胞定位为未来治疗的高优先级靶点。
关键事实
- BMP信号通路：萨克研究人员发现，脆性X综合征星形胶质细胞中骨形态发生蛋白(BMP)信号通路长期"上调"。
- 癫痫发作减轻：通过在星形胶质细胞中特异性抑制BMP信号，研究团队观察到FXS常见且令人困扰的症状——癫痫发作的严重程度显著降低。
- 突触功能恢复：该干预部分恢复了听觉皮层的健康突触活动，听觉皮层是负责处理声音的大脑区域——FXS和自闭症患者通常对此区域过度敏感。
- 超越FXS：本研究开发的工具现在可用于研究其他疾病（如唐氏综合征和Rett综合征）中星形胶质细胞的蛋白质变化，可能揭示共同的生物学机制。
来源：萨克研究所
脆性X综合征(FXS)是一种遗传性发育疾病，对大脑发育产生重大影响。
尽管该综合征源于单一蛋白——脆性X信使核糖核蛋白(FMRP)的遗传密码改变，但其症状广泛且多变；FXS患者可能表现出一系列行为和身体症状，约40%的FXS患者还患有自闭症谱系障碍。
本研究确定了在全脑环境中调节神经元的星形胶质细胞特异性蛋白质变化。
目前尚无FXS治愈方法；治疗仅限于帮助管理症状的药物和疗法。
萨克研究所的新研究发现了称为星形胶质细胞的星形脑细胞如何导致某些FXS症状。更重要的是，他们发现FXS星形胶质细胞中常见上调的蛋白通路可以被抑制以减轻这些症状——这意味着在FXS小鼠模型中，癫痫发作严重程度降低且分子平衡得以恢复。
这些发现于2026年4月23日发表在《自然·通讯》杂志上，验证了在FXS研究中研究星形胶质细胞的重要性，并且是未来治疗FXS和其他发育状况（如唐氏综合征或Rett综合征）的有希望的一步。
"该数据集确定了星形胶质细胞特异性蛋白质变化，这些变化使星形胶质细胞能够在全脑环境中调节神经元，"该研究资深作者、萨克研究所教授兼Roger Guilleman讲席教授Nicola Allen博士说。"这对脆性X综合征研究人员来说是一个极好的资源，但对科学界任何单一疾病或状况之外的研究人员也是如此。通过这种方法，我们可以研究全脑环境中的星形胶质细胞蛋白质变化，并使它们在未来更容易被纳入研究。"
脆性X综合征在大脑中表现如何？
FXS是遗传性智力障碍最常见的原因，因此了解它在大脑中如何表现至关重要。科学家一直在研究神经元在FXS中的作用也就不足为奇了。
一个一致的发现是功能失调的突触，即神经元之间信息交换发生的连接点。研究表明，在FXS中，神经元的树突棘（突触信息交换期间的输入位置）存在结构差异。
这两种功能障碍有一个共同点：突触活动和树突棘形态都由星形胶质细胞调节。星形胶质细胞是大脑中丰富的非神经元胶质细胞，对健康神经元的发育和维持至关重要。
星形胶质细胞如何影响脆性X综合征症状？
Allen实验室中精通星形胶质细胞的研究人员对FXS中神经元和星形胶质细胞之间的这种联系并不感到惊讶。
"包括我们实验室在内的最新研究表明，脆性X综合征中的星形胶质细胞有许多改变的基因和蛋白质，"该研究的第一作者James Deng说，他作为研究生研究员在Allen实验室领导了这个项目。"我们的研究通过在活体系统中从多个角度研究脆性X综合征星形胶质细胞，加速了这项正在进行的工作，为我们提供了关于这些变化的新见解。"
基于他们先前的发现——当FXS星形胶质细胞被分离并在培养皿中生长时，其基因和蛋白质失调，萨克团队专注于一个特定的失调通路：骨形态发生蛋白(BMP)信号通路。根据他们先前的研究，BMP信号在FXS星形胶质细胞中上调。那么，如果抑制它会发生什么呢？
以生理相关方式回答这个问题意味着将他们的研究超越培养皿，对FXS小鼠模型进行星形胶质细胞特异性基因操作。他们正是这样做的——创建了第一个FXS小鼠模型，其中仅在星形胶质细胞中抑制BMP信号。
他们发现抑制BMP信号降低了癫痫发作的严重程度——FXS患者中存在的一种症状，也可以在FXS小鼠模型中看到。然后，他们深入研究细节，寻找具有和不具有功能性BMP信号的星形胶质细胞小鼠之间的特定遗传和蛋白质差异。
利用新技术对活体系统中星形胶质细胞的RNA和蛋白质进行分析，研究人员发现FXS星形胶质细胞中代谢和蛋白质分泌通路受损，而这些异常在干预后得到改善。
此外，当研究人员抑制BMP信号时，他们观察到听觉皮层突触活动的部分恢复，听觉皮层是负责声音处理的大脑区域。
Allen补充说："我们脆性X综合征星形胶质细胞特异性RNA和蛋白质数据集的一个显著方面是，与综合征相关的RNA水平和蛋白质水平变化之间的重叠量很低。这确实说明了你必须从多个不同角度和层次看待事物，才能取得有影响力的突破。"
脆性X综合征研究的下一步是什么？
FXS星形胶质细胞中观察到的多种分子失衡可追溯到BMP信号，而阻断该信号导致癫痫发作减轻以及多种分子通路和突触活动的恢复。
"看到靶向星形胶质细胞中的BMP通路缓解了一些FXS症状，让我们对星形胶质细胞在未来治疗中考虑的重要性感到乐观，"Deng说。"虽然脆性X药物研发管道中有令人兴奋的新发展，但该领域历史上也存在许多挫折和失败的临床试验，所以我们真的希望我们的工作能帮助加速对患者的影响。"
除了BMP信号方面的具体发现外，作者还强调了他们对这一新工具研究多种神经发育障碍中星形胶质细胞特异性蛋白质变化的兴奋。
Allen说："这为不同疾病的类似研究开辟了一个全新的世界。现在James已经开发了这些工具，我们可以将它们用于Rett综合征、唐氏综合征或其他状况。"
其他作者和资金支持
其他作者包括萨克研究所的Adrien Paumier、Lara Labarta-Bajo、Ashley Brandebura、Nick Andrews和Tao Tao；萨克研究所和加州大学圣地亚哥分校的Reina Bassil；萨克研究所和斯克里普斯研究所的Antonio Pinto和Jolene Diedrich；以及加州大学圣地亚哥分校的Samuel Kahn。
资金支持：本工作得到美国国立卫生研究院(NIH)(R21 NS137659、F30 HD106699、T32GM154642、NIA 1K99AG081536-01、P30 CA01495、P30 AG068635、R24NS092943、S10-OD023689、S10-OD026929)、FRAXA研究基金会、Chan Zuckerberg倡议、加州大学圣地亚哥分校(URS Eureka!研究奖学金)、George E. Hewitt基金会、Helmsley慈善信托基金和Waitt基金会的支持。
常见问题解答：
问：如果脆性X是一种遗传疾病，为什么我们不直接修复基因？
答：虽然根本原因是单一基因突变(FMRP)，但该突变会导致不同细胞类型中蛋白质失衡的"多米诺骨牌效应"。修复基因是最终目标，但管理星形胶质细胞产生的"细胞噪声"提供了减轻癫痫发作和感觉超载等严重症状的更直接方法。
问：如果星形细胞（星形胶质细胞）不是"思考"的细胞，为什么它们很重要？
答：将神经元视为演员，星形胶质细胞视为舞台工作人员。如果舞台工作人员（星形胶质细胞）提供错误的照明或错误地移动道具，表演（大脑功能）就会失败。星形胶质细胞控制神经元通信的环境；如果它们功能失调，神经元就无法发送清晰的信号。
问：基于这项研究，我们距离药物还有多远？
答：该研究处于临床前阶段（小鼠模型），但它确定了一个非常具体的"可药物靶点"：BMP通路。由于该通路在医学其他领域已有深入研究，它为研究人员开发小分子提供了捷径，这些小分子最终可以在人体临床试验中进行测试。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 期刊论文已全面审阅。
- 工作人员添加了额外背景信息。
关于此神经发育研究新闻
作者：Salk Communications
来源：萨克研究所
联系：Salk Communications – 萨克研究所
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"抑制星形胶质细胞BMP信号改善脆性X综合征小鼠模型的分子特征和功能缺陷"，作者：James Deng、Adrien Paumier、Lara Labarta-Bajo、Ashley N. Brandebura、Nick A. Andrews、Samuel B. Kahn、Reina Bassil、Tao Tao、Antonio F. M. Pinto、Jolene K. Diedrich和Nicola J. Allen，《自然·通讯》
DOI:10.1038/s41467-026-71919-6
摘要
抑制星形胶质细胞BMP信号改善脆性X综合征小鼠模型的分子特征和功能缺陷
脆性X综合征(FXS)是一种具有分子、神经解剖学和行为变化的单基因神经发育障碍。
在FXS中，星形胶质细胞表达失调的基因和蛋白质网络，因此确定介导星形胶质细胞变化的上游通路可能提供干预点。我们专注于在FXS星形胶质细胞中上调的骨形态发生蛋白(BMP)通路。
我们在星形胶质细胞中生成了Smad4的条件性敲除(cKO)以抑制BMP信号，发现这减轻了雄性FXS小鼠的声源性癫痫发作严重程度。
我们对皮层星形胶质细胞进行了体内转录组和蛋白质组分析，发现FXS星形胶质细胞中代谢通路上调，而分泌机制以及分泌和膜蛋白下调，当BMP信号被抑制时，这些变化得到缓解。
功能性地，星形胶质细胞Smad4 cKO恢复了FXS听觉皮层中抑制性突触的缺陷。
我们的研究结果表明，星形胶质细胞有助于某些FXS小鼠分子和功能表型，靶向星形胶质细胞BMP信号可改善某些FXS症状。
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